Гіпергомоцистеїнемія та асоційовані з нею метаболічні та судинні фактори прогресування фіброзу і цирозу печінки: можливості патогенетичної терапії - Автореферат

Міністерство охорони здоров’я України Державний вищий навчальний заклад Івано-франківський національний медичний університет УДК 616.83-005:577.1:542.231.2:616.36-004:615-08 Гіпергомоцистеїнемія та асоційовані з нею метаболічні та судинні фактори прогресування фіброзу і цирозу печінки: можливості патогенетичної терапії 14.01.36 - гастроентерологія Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Пентюк Наталія Олександрівна Івано-Франківськ 2011 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАМН України ХАРЧЕНКО Наталія В’ячеславівна Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ, кафедра гастроентерології, дієтології та ендоскопії, завідувач кафедри Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, професор МІЩУК Василь Григорович ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України», м. Хронічні захворювання печінки є актуальною проблемою сучасної клінічної медицини як в Україні, так і у світі завдяки їх широкій поширеності та прогредієнтному перебігу з розвитком важких ускладнень (Харченко Н.В. та співав., 2007; Бабак О.Я., 2009; Звягинцева Т.Д., 2010). Поширеність та захворюваність на ЦП в Україні в 1997-2005 роках зросли, відповідно, на 35,3% та 93,3% і в 2005 році смертність від цирозу та його ускладнень складала 30,1 на 100 тис. дорослого населення (Філіппов Ю.О. і співав., 2007). Накопичені в останні роки клінічні і експериментальні дані свідчать, що процеси печінкового фіброгенезу, а також регуляція печінкової і системної гемодинаміки при ЦП перебувають під контролем численних ендо-, пара-, та автокринних, метаболічних і генетичних чинників (Бабак О.Я. та співав., 2009; Friedman S.L., 2008; Colle I. et al., 2008; Balsano C., 2009). Нещодавно було продемонстровано, що C677T полімофізм по гену метилентетрагідрофолатредуктази асоціюється з більш високими темпами прогресування фіброзу печінки у хворих на ХГ С (Adinolfi L.E. et al., 2005; Toniutto Р. et al., 2008), а частота цього поліморфізму у хворих на ЦП є суттєво вищою, ніж у здорових (Zhou X.M. et al., 2005). Оскільки дана мутація веде до розвитку гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ), то не виключено, що надлишок гомоцистеїну (ГЦ) є патогенетичним чинником прогресування хронічних захворювань печінки. В Україні ГГЦ виявляється в 10% здорових дорослих осіб, 2% юнаків та підлітків та 43% пацієнтів із серцево-судинною патологією (Пентюк О.О. та співав., 2007; Андрушко І.І., 2008), а частота С677Т поліморфізму гену метилентетрагідрофолатредуктази в популяції східної України сягає 40,7% (Гречанина Е.Я. и др., 2009). Доведені патогенетичні ефекти високих концентрацій ГЦ, а саме гальмування процесів метилування, стимулювання оксидативного стресу та продукції колагену в стінці судин, пряма і опосередкована вазоконстрикторна дія (Пентюк О.О. та співав., 2003; Huang T. еt al., 2008; Jin L. et al., 2007; Mel’nik A.V. et al., 2010) дають підстави вважати, що ГГЦ може бути причетна до прогресування хронічних захворювань печінки. гіпергомоцистеїнемія фіброз цироз діагностика У той же час сьогодні практично відсутні дослідження, присвячені впливу ГГЦ на формування фіброзу і ЦП. Робота виконана в рамках планової НДР кафедри біологічної та загальної хімії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Обмін гомоцистеїну в умовах дії нутрієнтних чинників та при різних патологічних станах» № держреєстрації 0106U005134 (автор є виконавцем фрагменту НДР), а також у рамках НДР Науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів ВНМУ ім. М.І. Пирогова «Розробити комплекс заходів по підвищенню ефективності реабілітації хворих на хронічний вірусний гепатит С» № держреєстрації 0105U007005 (автор є відповідальним виконавцем НДР). Мета дослідження. Дослідити антифіброзну активність препаратів із гіпогомоцистеїнемічною, вазоактивною, антиоксидантною та антистеатогенною дією (кандесартан, периндоприл, аргінін, бетаїн, S-аденозилметіонін, фолієва кислота, піоглітазон, ізофлавоноїди сої) на моделях фіброзу та його поєднання з гіпергомоцистеїнемією або стеатозом печінки в щурів. 4. Оцінити діагностичну значимість біомаркерів клітинного ураження та стеатозу печінки, запалення та оксидативного стресу, метаболізму позаклітинного матриксу, фіброгенних цитокінів у прогнозуванні стадії фіброзу та розробити метод неінвазивної діагностики фіброзу печінки у хворих на ХГ. 5. Показано, що ГГЦ акселерує фіброз, індукований введенням CCl4, що веде до формування декомпенсованого ЦП у щурів. Встановлено, що у хворих на ХГ і ЦП має місце підвищення рівня ГЦ у сироватці крові, порівняно з таким у практично здорових осіб.