Клиническое применение фотодинамической терапии. Механизм действия фотосенсибилизаторов на клеточном уровне. Роль митохондрий и ионов кальция в фотодинамически индуцированном апоптозе. Участие сигнальных процессов и защитных белков в реакциях клеток.
Рааб и Г. фон Таппейнер обнаружили, что инфузории и другие простейшие, окрашенные производными акридина, останавливаются и погибают при освещении. Г. фон Таппейнер назвал этот эффект фотодинамическим (ФД), что обозначало действие света на динамику клеток, их подвижность. Этот эффект также называют фотосенсибилизацией, т.е. приданием фоточувствительности клеткам или организмам. В 1902 году Леду-Лебартс показал, что для фотодинамического повреждения клеток кроме красителя и света обязательно нужен кислород, т.е. в фотодинамическом повреждении клеток участвует триада: «краситель - свет - кислород». Г. фон Таппейнер сразу понял потенциальную терапевтическую ценность фотодинамического эффекта. В попытке очистить гематопорфирин с помощью серной и уксусной кислот была получена смесь различных производных, названная «производное гематопорфирина» (HPD), которая более избирательно локализуется в опухолях, чем чистый гематопорфирин.В фотодинамическом эффекте I типа фотовозбужденные молекулы фотосенсибилизаторов S переходят в возбужденное синглетное состояние 1S*, а затем в долгоживущее триплетное состояние 3Т* и реагируют с субстратом R и молекулами среды, в частности, с водой. При этом образуются промежуточные радикальные продукты, которые затем взаимодействуют с кислородом и дают сложную смесь высокоактивных продуктов, которые вступают в дальнейшие окислительные реакции и повреждают биоструктуры (Рис.1): S h? > 1S* > 3Т*, Далее происходит перенос электронов: 3Т* R > S•- R• Образующиеся радикалы участвуют в различных реакциях, а в присутствии кислорода они инициируют цепное перекисное окисление, которому особенно подвержены ненасыщенные липиды в биомембранах: R• O2 > ROO• Эти активные формы кислорода (АФК) при взаимодействии с ненасыщенными жирными кислотами образуют радикалы липидов (L•), алкоксильные радикалы (LO•), перекисные радикалы (LOO•) или гидроперекиси липидов (LOOH), входящих в состав биомембран. В фотодинамических реакциях II типа (Рис.1) сначала энергия фотовозбужденного красителя переносится на кислород и переводит его в высокоактивное синглетное состояние 1О2 (1?g), а затем синглетный кислород окисляет разнообразные субстраты в клетках: S h? > 1S* > 3Т*, 3Т* O2 > S 1О2, и запускает цепь перекисных процессов: 1О2 RH > ROOH, В отличие от других молекул, основное состояние обычного молекулярного кислорода - триплетное (3?g-) с локализацией двух неспаренных электронов на разных ядрах.Фармакокинетика фотосенсибилизаторов зависит как от свойств органов или тканей, например, от их кровоснабжения, так и от их физико-химических характеристик фотосенсибилизаторов, особенно, от их гидрофильности или липофильности. Проникновение фотосенсибилизаторов в клетки и распределение их между различными внутриклеточными компонентами (плазматической мембраной, органеллами, ядром и цитозолем) зависит от физико-химических характеристик фотосенсибилизаторов. В качестве источников света используются мощные лампы, лазеры, в частности, лазерные диоды (LED - light-emitting diode), излучающие красный или ближний инфракрасный свет в области 600-800 нм. В этой спектральной области, называемой «терапевтическим окном», собственное поглощение тканей, обусловленное, главным образом, гемоглобином крови и миоглобином мышц, уменьшается, и свет глубже проникает в ткани по сравнению с более коротковолновым или длинноволновым излучением (Рис.3, 4). В случае массивной некротической гибели клеток под влиянием интенсивного фотодинамического воздействия формируется рубцовая ткань, а при преимущественном развитии апоптоза продукты распада клеток успевают перевариваться соседними клетками и макрофагами, и заживление раны происходит быстрее, рубец не формируется и достигается лучший косметический эффект.Онкологические применения фотодинамической терапии, однако, ограничены опухолями, доступными для светового воздействия. Это могут быть либо поверхностные опухоли, которые можно непосредственно облучать, например, рак кожи, головы и шеи, либо опухоли полых внутренних органов, к которым можно доставить свет с помощью волоконного световода. К таким опухолям относятся полости рта, пищевода, желудка, толстого кишечника, легких, молочной железы, шейки матки, простаты и мочевого пузыря. Производное гематопорфирина (HPD) Photofrin Photofrin II Photosan-3 Photoheme 632 Разрешено для лечения рака пищевода, желудка, легких, мочевого пузыря, шейки матки (Франция, Германия, США, Великобритания, Канада, Финляндия, Япония, Нидерланды). Проводятся клинические испытания для лечения рака мозга.Для оптимизации фотодинамического воздействия на ткани и поиска наиболее эффективных фотосенсибилизаторов необходимо понять механизм их действия на клеточном уровне, выяснить, как структура фотосенсибилизаторов определяет их физико-химические свойства и фотодинамическую эффективность. Поскольку 1О2 диффундирует в клетке не более, чем на 10-20 нанометров, то локализация сенсибилизатора определяет мишени, которые в первую очередь подвергаются
План
Содержание
1. История фотодинамической терапии
2. Фотодинамический эффект: фотофизика и фотохимия
3. Фотодинамическая терапия
4.Фотосенсибилизаторы
5. Клинические применения фотодинамической терапии
7. Фотодинамическое воздействие на основные клеточные структуры
8. Плазматическая мембрана
9. Митохондрии
10. Аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум
11. Цитоскелет: микротрубочки и актиновые филаменты
12. Ядро
13. Роль митохондрий в фотодинамически индуцированном апоптозе
14. Смерть клеток при фотодинамическом воздействии на лизосомы
15. Роль ионов кальция в фотодинамически индуцированном апоптозе
16. Участие сигнальных процессов в реакциях клеток на фотодинамическое воздействие
17. Протеинкиназа С
18. CAMP-зависимый сигнальный путь
19. Тирозинкиназы
20. MAP киназы
21. Фосфатидилинозитол 3-киназа и протеинкиназа В/Akt
22. AP-1
23. NF-?B
24. Белок р53
25. Белок p21
26. Участие защитных белков в реакциях клеток на фотодинамическое воздействие
Заключение
Литература
1. История фотодинамической терапии
Вывод
Таким образом, в реакциях клеток на фотодинамическое воздействие участвуют практически все сигнальные пути клеток. Некоторые из них направлены на защиту клеток, а другие участвуют в процессах клеточной смерти. Пока наши знания о молекулярных механизмах клеточных реакций очень фрагментарны. Не известны сенсоры активных форм кислорода, Не известны все участвующие в них сигнальные пути и основные их компоненты в клетках разных видов. Еще меньше информации о том, какие именно исполнительные белки контролируются сигнальными системами при фотодинамическом воздействии, направленном на разные клеточные структуры. Изза большой сложности сигнальной системы клетки, взаимодействий разных сигнальных путей между собой, различий между разными видами клеток пока трудно понять реальную цепь событий, ведущих к смерти данной клетки в данных условиях.
Тем не менее, можно надеяться, что модификация различных сигнальных путей может модулировать интегральный ответ клетки и привести либо к повреждению клетки, либо к ее защите. Оба эти результаты важны для медицинских приложений.
Список литературы
1. Владимиров Ю., Рощупкин Д. И., Потапенко А. Я., Деев А. И. Биофизика; Медицина - Москва, 1983. - 272 c.
2. Волькенштейн, М.В. Биофизика; М.: Наука - Москва, 1981. - 576 c.
3. Плутахин Г.А., Кощаев А.Г. Биофизика; Лань - Москва, 2012. - 240 c.
4. Под редакцией Артюхова В.Г. Биофизика; Академический Проект, Деловая книга - Москва, 2009. - 304 c.
5. Рубин А.Б. Биофизика. Биофизика клеточных процессов; М.: Университет; Издание 2-е, испр. и доп. - Москва, 2000. - 468 c
6. Антонов В.Ф. Биофизика: Учебник для студентов высших учебных заведений / В.Ф. Антонов, А.М. Черныш, В.И. Пасечник. - М.: ВЛАДОС, 2006. - 287 c.
8. Сердюк И. Методы в молекулярной биофизике: структура, функция, динамика. В 2-х т. Методы в молекулярной биофизике: структура, функция, динамика: Учебное пособие / И. Сердюк. - М.: КДУ, 2010. - 1304 c.
9. Черныш А.М. Физика и биофизика: Учебник / В.Ф. Антонов, А.М. Черныш, Е.К. Козлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 472 c.
10. Штыков В.В. Квантовая радиофизика: Учебное пособие для студентов вузов / В.В. Штыков. - М.: ИЦ Академия, 2009. - 336 c.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
