Фосфонієві похідні піримідинових основ у синтезі ациклічних аналогів нуклеозидів - Автореферат

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України. Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ДРАЧ Борис Сергійович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук ВОВК Андрій Іванович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу хімії фотосинтезу доктор хімічних наук ТОЛМАЧОВ Андрій Олексійович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник. Захист відбудеться 10 березня 2000 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02660, Київ-94, вул. З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02660, Київ-94, вул.Для прикладу вкажемо на ацикловір - унікальний препарат для лікування герпесних інфекцій, а також на ациклонуклеозиди типу HEPT, які є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу набутого імунодефіциту людини, що може бути використано для лікування СНІД. Таким чином, розробка оригінальних підходів до синтезу важкодоступних або невідомих раніше типів ациклічних аналогів нуклеозидів має для біоорганічної хімії особливу актуальність не тільки в науковому, але і в практичному аспекті. До таких перспективних підходів слід віднести і розробку зручної методології синтезу ациклонуклеозидів на основі фосфонієвих похідних піримідинових основ, яка здійснена в цій роботі. Хоча деякі фосфонієві похідні нуклеозидів і були відомі до наших досліджень, вони не відігравали помітної ролі в загальних нуклеозидних синтезах, бо фосфонієві реагенти застосовувались лише для специфічної модифікації вже відомих нуклеозидів. Основна мета роботи полягала у розробці оригінальної методології одержання нових типів ациклонуклеозидів на основі фосфонієвих похідних піримідинових основ і зясуванні переваг такого підходу порівняно з традиційними нуклеозидними синтезами.Показано, що доступний йодид b-аміно-а-трифенілфосфоніоакрилонітрилу - зручний реагент для одержання С5-фосфонієвих похідних 2-арил-4-гідроксипіримідинів, які легко перетворюються у відповідні мезомерні іліди-бетаїни за схемою: Останні є поліцентровими нуклеофільними субстратами, котрі складно взаємодіють з алкілйодидами та диметилсульфатом і дають суміш продуктів N1-, N3-та О-алкілювання, що вказує на їх малу придатність для отримання N-ациклонуклеозидів. Знайдено, що продукти приєднання добре відомого іліду Ph3P-CHCN до ацилізоціанатів та їх тіоаналогів легко циклізуються при дії хлороводню в метанолі і дають такі похідні 4,6-дифункціональнозаміщених піримідинів, які вдалося використати для препаративного синтезу нових мезомерних фосфонієвих ілідів-бетаїнів типів А, Б, В: Поступова заміна атомів кисню на сірку в цих структурах приводить до подальшої їх стабілізації, яка проявляється в помітному подовженні звязку С5 Р та зменшенні електронної густини на С5-ілідному центрі, що встановлено за допомогою рентгеноструктурних досліджень та квантово-хімічних розрахунків. Показано, що поступове алкілювання сірковмісних субстратів (В) дозволяє цілком спрямовано вводити різні замісники до центрів S4 i S6, а після дефосфорилювання у лужному середовищі одержуються такі похідні 2-арил-4,6-димеркаптопіримідинів, котрі важко отримати іншими способами.