Фармакологічний аналіз центральних нейромедіаторних механізмів дії протисудомних препаратів - Автореферат

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наукРобота виконана в Інституті фармакології та токсикології АМН України. Науковий керівник: Громов Леонід Олександрович, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу нейрофармакології. Захист відбудеться "20 "квітня 2005 р. о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Ось чому для ефективного лікування конкретного хворого надзвичайно важливою умовою є збіг патогенезу даної клінічної форми епілепсії з механізмом дії антиепілептичних засобів, що призначаються. У випадку неефективності монотерапії призначають комбіновану терапію - додають протисудомні засоби нового покоління - ламотриджин, топірамат, фелбамат (А.Е. Однак, приймаючи до уваги, що у патогенезі судомного синдрому беруть участь й інші нейромедіаторні системи, актуальним є вивчення впливу протисудомних засобів на функціональний стан цих систем, а також виявлення домінантної міжпівкульової дії препаратів на моноамінергічні системи. Досі залишається не зясованою роль молекулярної взаємодії протиепілептичних препаратів з ключовими амінокислотами білка ГАМКА рецептора (провідною гальмівною системою нейронів головного мозку) у протисудомній активності цих препаратів. Метою роботи було встановлення нейромедіаторного профілю механізму дії протиепілептичних препаратів першої лінії (фенобарбітал, депакін, карбамазепін) та антиепілептичних ліків нового покоління (ламотриджин, топірамат, фелбамат) для оптимізації їх індивідуального підбору при лікуванні епілепсії.Експериментальні дослідження проведені на 260 статевозрілих нелінійних білих щурах масою 160-220 г та на 680 нелінійних білих мишах масою 18-28 г обох статей, які були розведені у віварії Інституту фармакології та токсикології АМН України. Дослідження нейромедіаторних механізмів дії досліджуваних протисудомних препаратів (фенобарбіталу, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, ламотриджину, фелбамату, топірамату) проведено за допомогою аналізаторів функціонування ГАМК-, гліцин-, глутамат-, адрен-, дофамін-, серотонін-та холінергічної нейромедіаторних систем (табл. Фенобарбітал використовували в дозі 15 мг/кг для мишей та 40 мг/кг для щурів; карбамазепін - відповідно - 125 мг/кг та 200 мг/кг; депакін - 155 мг/кг та 150 мг/кг; ламотриджин - 30 мг/кг та 20 мг/кг; топірамат - 304 мг/кг та 300 мг/кг; фелбамат - 500 мг/кг для мишей та щурів. При проведенні фармакологічних досліджень з використанням аналізаторів функціонування нейромедіаторних систем було виявлено, що механізм протисудомної дії як базових препаратів (фенобарбіталу, карбамазепіну, депакіну), так і препаратів нової генерації (ламотриджину, фелбамату і топірамату) має поліфункціональний нейромедіаторний профіль (рис 1-6). У механізмі дії карбамазепіну насамперед виступає його агоністична дія на ГАМКА рецептори і активація гальмівної гліцинергічної системи (рис.Отримані в роботі експериментальні дані щодо нейромедіаторного профілю дії фенобарбіталу, карбамазепіну, депакіну, ламотриджину, топірамату та фелбамату дають підстави для обґрунтованого індивідуального вибору препаратів при лікуванні епілепсії, а також створення комбінацій протиепілептичних препаратів на основі їх впливу на центральні нейромедіаторні системи. У механізмі дії фенобарбіталу приймають участь усі вивчені нейромедіаторні системи, що, напевно, визначає його високу протисудомну ефективність: - ГАМК-система - препарат знижує кількість тварин з тонічними судомами та зменшує летальність на 57 % у досліді з букукуліном, на 80 % та 60 % зменшує відповідні показники у досліді з тіосемікарбазидом та попереджує виникненню тонічних судом та летальності у досліді з коразолом (р<0,05); У функціональному плані карбамазепін змінює активність ГАМК-і гліцинергічної систем (попереджаючи тонічні судоми і знижуючи летальність на 57 % у досліді з бікукуліном, та знижуючи на 50 % тонічні судоми і на 70 % летальність у досліді зі стрихніном). Ламотриджин потенціює ГАМК та гліцинергічну системи (повністю попереджує тонічні судоми та знижує летальність на 60 % в досліді з тіосемікарбазидом і на 60 % знижує тонічні судоми та летальність у досліді зі стрихніном). Фелбамат має виражений вплив на ГАМКЕРГІЧНУ систему (попереджує тонічні судоми та летальність у досліді з бікукуліном (р<0,05), запобігає розвитку судомного синдрому в досліді з тіосемікарбазидом, попереджує розвиток тонічних судом (р<0,05) та на 50 % знижує летальність у досліді з коразолом).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ