Фармакологічний аналіз швидкооборотних ефектів лігандів ГАМК-рецепторного комплексу - Автореферат

Фармакологический анализ быстрообратимых эффектов лигандов ГАМК-рецепторного комплекса.Диссертация посвящена экспериментальному изучению и структурно-функциональному моделированию механизмов рецепторно-лигандных взаимодействий, осуществляющихся в организме, на основании исследования динамики минимальных эффективных доз лигандов ГАМКА-медиаторной системы ЦНС и обоснованию путей оптимизации применения этих лигандов. Показано, что при реализации фармакологического и токсического эффектов лиганда на одной рецепторной системе организма, величина терапевтического индекса (критерий безопасности лекарства), определяемая как отношение доз вещества, вызывающих 50% токсический эффект к дозам, вызывающим 50% фармакологический эффект, не зависит от константы диссоциации рецепторно-лигандного комплекса, а только от величины его внутренней активности. Исследование изобол (изодинамических диаграмм) минимальных эффективных доз, полученных при совместном введении лигандов ГАМК-рецептора - бикукуллина, пикротоксина, пентилентетразола, бемегрида - показало, что пороговые показатели их действия реализуются на одном типе ГАМК-рецепторно-ионофорного комплекса. Также показано, что в целостном организме образование комплекса лиганда с одной из субъединиц ГАМК-рецептора приводит к модуляции функций всего комплекса, и данный рецептор функционирует в соответствии с "псевдоконкурентным" механизмом, который описывается сложной оккупационной моделью. Дисертація присвячена експериментальному дослідженню та структурно-функціональному моделюванню механізмів рецепторно-лігандних взаємодій, що здійснюються в організмі на основі дослідження динаміки мінімальних ефективних доз лігандів ГАМКА-медіаторної системи ЦНС, та обґрунтуванню шляхів оптимізації застосування цих лігандів.Для визначення мінімальних ефективних доз (МЕД), що викликають показники судомного нападу, які реєструються в досліді: клоніко-тонічні судоми (ДКС) та тонічну екстензію (ДТЕ), - тваринам внутрішньосудинно в хвостову вену вводили з швидкістю 0,01 мл за секунду розчини судомних агентів: бікукулін (Бк) (0,01%), пікротоксин (Пк) (0,01%), пентилентетразол (коразол, Пт) (1%), бемегрід (Бм) (0,1%) на фоні попереднього введення різних доз бенздіазепінів, барбіталу натрію та етанолу за 30, 60 та 120 хвилин. Визначимо критерії оцінки ФТВ як вихідні, щоб у схемі процесів взаємодії ліків та організму можна було визначити закономірності (ступінь та характер) їхньої трансформації. При введенні ліків у внутрішнє середовище організму, якщо їхня кінетична схема розподілу лінійна, то для всіх її компартментів існує лінійне співвідношення між вмістом препарату в будь-який довільний момент часу після введення будь-яким способом та дозою, що вводилася. Як основні показники, що є критерієм безпеки фармакологічно активних сполук, використовують їхні терапевтичні індекси (ТІ), що визначаються як відношення доз чи концентрацій речовини, які викликають 50% токсичний ефект, до доз (концентрацій), що викликають 50% фармакологічний ефект. Якщо ліганд взаємодіє з двома та більше типами рецепторів, і його фармакологічний та токсичний ефекти є результатом взаємодії з різними рецепторними системами, то його ТІ дорівнює відношенню рівноважних констант дисоціації рецепторно-лігандних комплексів, і не залежить від a комплексів.У дисертації наведене теоретичне узагальнення та приклади вирішення проблеми оптимізації використання фізіологічно активних речовин та їхніх сумішей, які впливають на рецепторні системи головного мозку. Ізодинамічний аналіз мінімальних ефективних доз екзогенних лігандів може бути використаним як метод оцінки механізмів функціонування рецепторних комплексів in vivo. Із застосуванням його показано, що модуляція функцій ГАМК-рк барбітуратами, пентилентетразолом, пікротоксином, бікукуліном, бенздіазепінами здійснюється лінійно або відповідно гіперболі першого порядку, без прояву кооперативності ефектів. За допомогою розробленого математичного апарату опису ієрархічних фармакологічних моделей, що віддзеркалюють динаміку зміни МЕД лігандів ГАМК-рк, показано, що барбітал натрію псевдоконкурентно взаємодіє з судомними агентами - лігандами ГАМК-рк; бікукулін та пікротоксин є повними псевдоконкурентними агоністами ГАМК-рк, пентилентетразол - частковим. Співвідношення "доза-концентрація" феназепаму, тетрагідрофеназепаму, бромнордіазепаму в тест-обєкті (плазма крові) та біофазі дії (головний мозок) є лінійним, що дозволяє обєднати центральний кінетичний відсік (плазма крові) та біофазу дії в єдину кінетичну камеру та інтерпретувати ефекти 1,4-бенздіазепінів як "концентраційно-центральні".

2. Основний зміст дослідження