Фармакологічні властивості нових похідних германієвих солей дифосфонових кислот з біолігандами - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ НОВИХ ПОХІДНИХ ГЕРМАНІЄВИХ СОЛЕЙУ гострому та хронічному експериментах доведено нешкідливість похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів з біолігандами (нікогерму, гермаміду, гермакорду). In vitro та in vivo на різних моделях патологічних станів вивчено провідні гепато-і кардіовазотропні ефекти та механізми дії цих сполук, а також за допомогою вперше розроблених методів позакамерного аналізу фармакокінетичних параметрів встановлено особливості їх розподілу та виведення з організму тварин. В диссертации экспериментально обоснована возможность создания нового отечественного класса БАВ на основе германиевых солей дифосфоновых кислот (никогерм, гермамид, гермакорд). Верификация моделей токсических гепатитов показала, что для изучения новых БАВ с предполагаемой мембранопротекторной активностью наиболее адекватной является галактозаминовая модель поражения печени. С помощью впервые разработанных методов внекамерного анализа фармакокинетических параметров установлены особенности распределения и выведения новых БАВ из организма, положительно характеризующие их фармакокинетический профиль (быстрое поступление в системный кровоток, высокая доступность к тканям организма, отсутствие необратимого связывания в тканях, полное выведение из организма на протяжении 5 сут и др.).Сучасні досягнення біології та медицини незаперечно свідчать про те, що одним із провідних патогенетичних механізмів розвитку багатьох захворювань є порушення морфофункціонального стану клітинних мембран [Геннис Р. Б., 1997; Владимиров Ю. А., 2000; Болдырев А. А., 2001]. Бурхливий розвиток германієорганічної хімії наприкінці ХХ і на початку ХХІ століть, широке застосування сполук германію у промисловій індустрії та медицині стали поштовхом для вивчення властивостей цього металу не тільки як екологічно небезпечного чинника, але й як найважливішої ланки біогеоценозів [Higuchi I. et al., 1989; Obara K. et al., 1991; Lukevics E. et al., 2005; Shim S. H. et al., 2007]. Серед речовин із високими комплексоутворюючими властивостями одне з провідних місць займає оксіетилідендифосфонова кислота (ОЕДФ), яка, поряд із низькою токсичністю, має високу біологічну активність, а її препарати широко застосовуються у клінічній практиці як регулятори мінерального обміну, протипухлинні та противірусні засоби, антидоти при отруєнні токсичними і радіоактивними елементами тощо [Кабачник М. И. и соавт., 1989, 1995; Сейфуллина И. И., 1990; Алексеева Н. В. и соавт., 1998; Константинова М. М., 2002; Grison C. et al., 2006; Murad O. M. et al., 2007; Glorieux F. H., 2007]. У звязку з цим, цілеспрямованим синтезом було створено новий клас біологічно активних речовин (БАР) - германієві солі дифосфонових кислот (оксіетилідендифосфонатогерманати) з різними біолігандами: нікотиновою кислотою (НК) - нікогерм (або МІГУ-4); її активним метаболітом нікотинамідом (НА) - гермамід (або МІГУ-5); мікроелементом магнієм - гермакорд (або МІГУ-6). Матеріали дисертаційної роботи є фрагментом НДР МОЗ України за темою «Комплексне експериментальне вивчення фармакологічної активності нових похідних германійвмісних сполук з біолігандами» (№ держреєстрації 0105U008878), яка виконується на кафедрі загальної та клінічної фармакології Одеського державного медичного університету (ОДМУ) спільно з вченими Одеського національного університету ім.Гостра токсичність БАР вивчалася при внутрішньоочеревинному (в/о) та пероральному введенні, підгостра - протягом 28 діб при в/о їх введенні; субхронічна та хронічна - відповідно 3 і 6 міс при пероральному шляху їх застосування за загальноприйнятими методами [Стефанов О. В., 2001]. Вивчення впливу БАР на виживаність проведено при кількох режимах в/о введення нікогерму і гермаміду у трьох дозах (1/10, 1/20, 1/40 ЛД50): профілактичному (за 7 діб до введення CCL4 та галактозаміну), лікувальному (протягом 7 діб після введення токсикантів) і профілактично-лікувальному (за 7 днів до і протягом 7 днів після введення гепатотоксинів). З метою порівняльного вивчення ефективності компоненти синтезу нових БАР уводили в еквімолярній кількості відповідно до молекулярної ваги сполуки: нікотинову кислоту (1 % розчин для інєкцій в ампулах по 1 мл, ЗАТ «Фармацевтична фірма “Дарниця”», Україна) дозою 7 мг/кг; нікотинамід (1 % розчин для інєкцій в ампулах по 1 мл, ЗАТ «Биохимик», Росія) дозою 11 мг/кг; магній (20 % розчин для інєкцій магнію сульфату в ампулах по 5 мл, ЗАТ «Фармацевтична фірма “Дарниця”», Україна) дозою 6 мг/кг; германій (1-гідрогермантран, синтезований на кафедрі загальної хімії і полімерів ОНУ ім. Вміст БАР в органах і тканинах щурів був визначений раніше за описаною у нашій лабораторії методикою при їх одноразовому в/о введенні з розрахунку 37,5 мг германію на 1 кг маси [Кресюн В. Й. і співавт., 2000; Відавська Г. Г., 2001].

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ