Фармакокінетика потенційного неопіоїдного анальгетика, похідного пірролоімідазолу - Автореферат

Академія медичних наук України Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наукРоботу виконано у відділі протизапальних та анальгезуючих засобів Інституту фармакології та токсикології АМН України Науковий керівник доктор медичних наук, член-кореспондент АМН та НАН України, член-кореспондент РАМН, професор Трінус Федір Петрович, завідуючий відділом протизапальних та анальгезуючих засобів Інституту фармакології та токсикології АМН України Захист відбудеться “____” ______________ 2001 р. о ______ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Біль, крім тяжких порушень здоровя, часто призводить до втрати працездатності та інвалідності, що веде до значних економічних збитків. Останні експериментальні та клінічні дані свідчать про те, що біль у ряді випадків є самостійною нозологічною одиницею. Для лікування болі різного генезу в клініці зараз широко використовують значну кількість анальгетичних засобів (А.А. Для оптимізації фармакотерапії больових синдромів необхідно знати не тільки особливості фармакодинаміки та механізми дії анальгетиків, але й долю введених ліків на рівні фармакокінетики - всмоктування, розподілу, біотрансформації та елімінації препаратів. Закономірності фармакокінетики анальгетиків мають велике значення, оскільки саме на основі аналізу взаємодії ліків та організму можна провести вибір найбільш ефективного та безпечного препарату в залежності від генезу болю.У щурів кров вилучали через 0,5; 1; 2; 4; 8; 24 та 48 год. при внутрішньошлунковому і через 5, 15, 30 хвилин та 1; 2; 4; 8; 24; 48 год. при внутрішньомязовому введенні піродазолу, і через 0,25; 0,5; 1; 2; 4 та 6 год. при внутрішньошлунковому введені парацетамолу. Кров та наважки тканин, вагою 200 мг, які містили Н3-піродазол, Н3-парацетамол, гомогенізували, розміщали у віали та піддавали гідролізу у 2М КОН при 40°С на протязі 24 год. Виявлено, що час напіввиведення Н3-піродазолу у головному мозку має величину Т1/2el=23,1 год.; значення коефіцієнту розподілу (Kr) у тканинах мозку більше одиниці через 24 та 48 год. після введення, що свідчить про можливість селективного утримання Н3-піродазолу у тканинах мозку. У проміжок часу 4-8 год. після введення, концентрація у крові швидко знижується, більш ніж у 2 рази у порівнянні з максимальною, яка визначається через 4 год. В цілому, елімінація Н3-піродазолу походить з повільною швидкістю, про що свідчать період напіввиведення Т1/2=6,30 год., величина загального кліренсу Cl=0,145 л/кг · год. та константа елімінації Kel=0,11 год-1 (табл.Н3-піродазол при внутрішньошлунковому введенні білим щурам в дозі 1/10 LD50 (31,5 мг/кг) тривало всмоктується (T1/2abs=1,733 год.; Kabs=0,40 год-1); має майже 100% біодоступність (Cmax=19,60 мкг/мл; Tmax=4,452 год.; MRT=18,45 год.; AUC=217,77 мкг·год/мл; F=99,7%; тривало знаходиться в організмі (Т1/2=6,30 год.; MRT=18,45 год.); проникає крізь різні фізіологічні барєри, у тому числі і гематоенцефалічний (0,69% від введеної дози Т1/2el= 23,10 год.). Н3-піродазол та/чи його метаболіти як при внутрішньошлунковому (Т1/2=6,30 год.; Cl=0,145 л/кг·год.), так і при внутрішньомязовому (Т1/2=4,34 год.; Cl=0,007 л/кг · год.) введенні тривало (до 48 год.) виводиться із організму з сечею та калом. Н3-парацетамол при внутрішньошлунковому введенні у порівнянні з Н3-піродазолом, в 4 рази швидше всмоктується (T1/2abs=0,435 год.; Tmax=1,133 год.), і менш тривало перебуває в організмі (Т1/2 =1,660 год.; MRT=2,37 год., Cl=0,363 л/кг·год.), у тому числі у головному мозку (Т1/2el= 3,46 год.). Больовий синдром змінює фармакокінетику Н3-піродазолу при внутрішньошлунковому введенні - уповільнюється його виведення із крові, зростає середній час утримання, знижується кліренс, за рахунок чого зростає площа під фармакокінетичною кривою: T1/2=17,32 год.; MRT=32,5 год.; Cl=0,079 л/кг·год.; AUC=397,42 мкг · год./мл; на моделі “периферична мононейропатія” та T1/2=13,86 год.; Cl=0,114 л/кг·год.; MRT=28,06 год.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ