Фармакокінетика похідних калікс[4]арену - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наукНауковий керівник доктор біологічних наук, професор академік НАМН України ГОЛОВЕНКО Микола Якович, Фізико-хімічний інститут ім. Одеса, завідувач відділу фізико-хімічної фармакології Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор КАРАСЬОВА Тамара Леонідівна, Фізико-хімічний інститут імені О.В. Одеса, провідний науковий співробітник відділу медичної хімії доктор біологічних наук, професор КАРПОВ Леонід Михайлович, Одеський національний університет імені І.І. Захист дисертації відбудеться «19» квітня 2011 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському національному медичному університеті МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 2). З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Одеського національного медичного університету МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 3).Для вирішення цих задач найбільшого значення набувають фундаментальні дослідження. Однак відомо, що лімфатична система доставки має велике значення для таких полярних сполук як протипухлинні агенти, відіграє велику роль у процесі імунологічних реакцій та ефекту «першого проходження» крізь печінку [Charman W. N., 1992; Rogers T. L., 2002]. В останні роки невідємним етапом експериментальної оцінки фармакокінетики нових сполук - кандидатів в лікарські засоби, є метод компютерного моделювання, використання якого дозволяє достатньо швидко та точно визначити основні фармакокінетичні параметри [Головенко Н. Я., 2004]. На жаль, для всіх їх відсутні відомості, які характеризують ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) - складову, що затримує їх впровадження в клінічну практику [Головенко М. Я., 2008]. Зазначені тести є складовими факторами в вивченні фармакокінетичних показників, які характеризують процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції.Експериментальне дослідження фармакокінетики похідних калікс[4]арену було проведено з використанням сполук, до складу яких було введено радіоактивні ізотопи за допомогою 14С-етанолу та 14С-оцтової кислоти з радіохімічною чистотою 90 та 95 % відповідно та 48626 та 54226 імп/хв/мг відповідно (синтез використаних речовин був проведений у ФХІ ім. Піддослідних тварин розділили на 3 групи: 1-й одноразово внутрішньоочеревинно (в/о) та перорально (п/о) вводили розчин каліксарену, модифікованого 14С-етиловим спиртом у твіновій емульсії (100 мг/кг); 2-й для вивчення процесу розподілу каліксарену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою по органам та тканинам тваринам одноразово п/о або в/о вводили калікс[4]арен у твіновій емульсії (100 мг/кг); 3-й для вивчення процесу розподілу дифенілу по органам та тканинам тваринам одноразово п/о вводили 4-3Н-дифеніл (100 мг/кг; у твіновій емульсії). Оскільки відбір екскретів проводився через рівні проміжки часу, аналіз кінетики екскреції дифенілу з організму мишей було зручно проводити за методом Мангельсдорфа [Березин В. В даній роботі дослідження біофармацевтичних і фізико-хімічних особливостей, а також особливості процесів метаболізму та токсичності калікс[4]аренів проводили на прикладі калікс[4]арену, його оцтових та етилових етерів (I, ІІ, ІІІ, IV, V, VI, VII) методом моделювання процесів з використанням програми ADMET PREDICTORTM (рис.1). Індивідуальність та структуру одержаних сполук визначали методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), для цього були розроблені оптимальні хроматографічні системи гексан : хлороформ : етилацетат (1:1:0,1) для 14С-VIII та етилацетат : бензол : етанол (1:1:0,1) для калікс[4]арену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою.У дисертації проведено експериментально-теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуальної та наукової задачі фармакології, яка полягає в вивченні механізмів реакцій всмоктування та розподілу похідних калікс[4]арена в організмі мишей та щурів. Визначено фармакокінетичний профіль розподілу калікс[4]арену по органам і тканинам та продемонстровано, що переважним шляхом метаболізму є процес комплексоутворення калікс[4]арену з іоном К . Інгібуюча активність калікс[4]арену, його моно-та дизаміщених амідів та етилових етерів моно-, ди-, три-та тетроацетоксикалікс[4]арену спостерігається для ізоформ 1A2, 2D6, 3A4. Визначено, що похідні калікс[4]арену не є токсичними - LD50 складає більше 2000 мг/кг при пероральному та внутрішньоочеревиному введенні, що дозволяє віднести калікс[4]арени до практично не токсичних (VI клас токсичності). Експериментальним шляхом визначено шляхи метаболізму похідних калікс[4]арену в організмі щурів на прикладі каліксарену, модифікованого 14С-етиловим спиртом, при пероральному введенні сполуки дозою 100 мг/кг.

Основний зміст роботи