Особливості системи методів кількісного визначення аміксину та його метаболітів у біологічному матеріалі в дослідах іn vіtro та in vivo. Процеси органної та тканинної елімінації аміксину при його одноразовому та різних схемах багаторазового введення.
Аннотация к работе
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук ФАРМАКОКІНЕТИКА АМІКСИНУ В УМОВАХ ІНТЕРМІТУЮЧОГО ВВЕДЕННЯ Робота виконана у Фізико-хімічному інституті ім. Науковий керівник: академік АМН України, доктор біологічних наук, професорВиразність і тривалість терапевтичного ефекту лікарської сполуки залежать винятково від дози препарату і способу його введення (Каркищенко Н.Н. і спів., 2001). Фармакологічний ефект, що досягається при даній концентрації лікарського засобу в місці його терапевтичної дії, визначається особливостями його фармакодинаміки, а час досягнення необхідної концентрації і її підтримка - фармакокінетикою даної речовини (Головенко Н.Я., 2004). Тенденція до багаторазового прийому аміксину при лікуванні цілого ряді захворювань (вірусних гепатитів А, В, С, герпетичної інфекції), у складі комплексної терапії інфекційно-алергічних та вірусних енцефалітів, для лікування, профілактики грипу та інших гострих респіраторних вірусних інфекцій робить актуальним вивчення фармакокінетики препарату при багаторазовому введенні (Малашенкова И.К. і спів., 1998, Морозов В.Г., 2001, Логинова С.Я.і спів., 2000, Петров В.А., 2000). Більш того, публікацій, присвячених дослідженню фармакокінетики аміксину при багаторазовому прийомі, як у вітчизняній, так і закордонній науковій літературі не існує, а вивчення фармакокінетики при багаторазовому введенні лікарського засобу спрямовано головним чином на виявлення особливостей фармакокінетики (сповільнення чи прискорення процесів розподілу та елімінації), які не проявляються при одноразовому введенні препарату (Сумрий С.К. і спів., 2003, Жук О.В. і спів., 2004, Сумрий С.К., 2005). Метою роботи було провести дослідження процесів всмоктування, розподілу, метаболізму і виведення [3Н]-аміксину з організму експериментальних тварин (мишей) при різних схемах його введення.Піддослідних тварин розділили на три групи: 1) одноразово вводили [3Н]-аміксин; 2) багаторазово (1 раз в добу впродовж 5 діб) вводили [3Н]-аміксин; 3) вводили нерадіоактивний препарат - 1 раз в добу впродовж 4 діб, потім на 5 добу одноразово [3Н]-аміксин. При вивченні процесів розподілу аміксину мишей декапітували через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 24; 48; 96; 144; 196 та 240 год та відбирали зразки органів (печінки, нирок, легенів, селезінки, серцевих мязів та головного мозку) для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу в плазмі крові та інших органах. Були розраховані слідуючи показники фармакокінетики препарату: константа швидкості всмоктування (ка), год-1; період полуабсорбції препарату (ТЅА), год; логарифм початкової концентрації (ln С0); початкова концентрації препарату (С0), імп/хв; константа швидкості елімінації (k), год-1; період полувиведення препарату (t1/2), год; уявлений обєм розподілу (V), см3; кліренс препарату (CLT), см3/год; площа під фармакокінетичною кривою (AUC0-?), мкг?хв·(см3)-1; середній час знаходження препарату в організмі (MRT), год; загальний кліренс (Cl), см3/год. Результати експерименту in vivo, як і в дослідах in vitro, демонструють однофазну (моноекспоненційну) залежність екстракції аміксину і його метаболітів, що дозволило розрахувати параметри даного процесу і показати, що з екскретів мишей 99% рівень екстракції загального радіоактивного матеріалу хлороформом досягається 9 екстракціями для калу і сечі при співвідношенні об?ємів екстрагентів 1:5, збільшення обєму екстрагенту дозволяє зменшити кількість екстракцій. Максимальна концентрація в плазмі крові при одноразовому введенні відмічається вже на 2 год, а в печінці, нирках, легенях, селезінці, серцевому мязі та головному мозку - на 4-ту год досліду при одноразовому введенні.У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальне вирішення важливого наукового завдання сучасної фармакології - вивчення процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та елімініції аміксину в залежності від схем його перорального введення. На підставі розроблених аналітичних методів показано, що в організмі мишей аміксин піддається незначній біотрансформації з утворенням двох метаболітів з низькою хроматографічною рухливістю, значення Rf яких становило 0,21 та 0,42, що співпадають з аналогічними показниками, передбачуваних синтезованих сполук 2,7-діоксифлуоренону та 2-окси-7-діетиламіноетоксифлуоренону, відповідно. Найбільший вміст загального радіоактивного матеріалу має місце в печінці й нирках експериментальних тварин, а найменший - плазмі крові. Процеси виведення 3H-аміксину з організму мишей при всіх схемах перорального введення на протязі всього часу досліду здійснюються з достатньо повільною швидкістю.