Фармакокінетичний аналіз церебропротекторної дії координаційної сполуки германію з оксиетилідендифосфоновою кислотою та пірацетамом - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Фармакокінетичний аналіз церебропротекторної дії координаційної сполуки германію з оксиетилідендифосфоновою кислотою та пірацетамомРобота виконана накафедрі фармакології Луганського державного медичного університету МОЗ України Науковий керівник:доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України ЛУКЯНЧУК Віктор Дмитрович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, м. Запоріжжя, завідувач кафедри фармакології та медичної рецептури доктор біологічних наук, доцент ЗАГАЙКО Андрій Леонідович, Національний фармацевтичний університет МОЗ України, м. Захист відбудеться 19.11.2010 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.03 при Національному фармацевтичному університеті МОЗ України (61002, м. З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного фармацевтичного університету МОЗ України (61168, м.У нашій країні щорік реєструється близько 175 тис. інсультів, летальність при цьому в гострій стадії складає близько 30-35% (Полищук Н.В., Гуляева Д.В, 2003), що є одним з найвищих показників смертності у світі. У теперішній час медицина має у своєму розпорядженні широкий асортимент лікарських засобів для попередження і лікування цереброваскулярних захворювань, але далеко не всі вони відповідають сучасним вимогам. На підставі результатів первинного фармакологічного скринінгу виявити найбільш активний церебропротектор у ряду оригінальних координаційних сполук германію на моделі гострого ішемічного інсульту ГМ і провести його фармакокінетичний аналіз у нормі та при патології. Розробити оптимальний режим дозування координаційної сполуки германію з оксиетилідендифосфоновою кислотою та пірацетамом (ВІТІН-1), як найбільш активної сполуки в умовах інтраперітонеального введення при ішемії ГМ. У роботі вперше на основі фармакологічного скринінгу виявлено нову координаційну сполуку германію з оксиетилідендифосфоновою кислотою та пірацетамом (ВІТІН-1), яка володіє високою, у порівнянні з референтним препаратом - пірацетамом, фармакотерапевтичною ефективністю на моделі гострого ішемічного інсульту ГМ.Параметри гострої токсичності (LD16, LD50, LD84 і LD99) ВІТІН-1, як найбільш активної сполуки, визначали шляхом лінеаризації експериментальних даних методом найменших квадратів (Прозоровский В.Б., 1962.) Обчислювали наступні показники небезпеки ВІТІН-1: абсолютна токсичність, зона гострої токсичної дії, варіабельність смертельних доз, сумарний показник токсичності, тангенс кута нахилу кривої летальності. ВІТІН-1 ідентифікували у вищезазначених органах за методикою (Кресюн В.Й., 2000) і проводили порівняльний аналіз в нормі та за умов ішемії мозку наступних фармакокінетичних параметрів: константи швидкості абсорбції (К01,а), періоду напівабсорбції (t1/2,а), максимальної концентрації препарату (Cmax) та часу її досягнення (tmax), початкової уявної концентрації (C0), обєму розподілу (Vd), константи швидкості прямого масопереносу (Kij), константи швидкості зворотнього масопереносу (Kji), періоду напівелімінації (t1/2), площі під фармакокінетичною кривою (AUC), середнього часу перебування ксенобіотика в органах та тканинах (MRT), константи швидкості екскреції (Kex), періоду напівекскреції (t1/2) з сечею та калом, константи швидкості елімінації (Kel), загального кліренса (Clt) та метаболічного кліренса (Clmet). Біотрансформацію ВІТІН-1 у щурів в нормі і в умовах гострої ішемії ГМ вивчали в контрольно-аналітичній лабораторії ВАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» за методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) на хроматографі Agilent-1200 виробництва фірми («Agilent Technologies», США). Проведений математичний аналіз результатів фармакометричних досліджень з визначення режиму дозування ВІТІН-1 за допомогою покрокового регресійного аналізу (двофакторний експеримент) дозволив встановити, що оптимальна протиішемічна активність ВІТІН-1 реалізується при його внутрішньоочеревинному введенні в дозі 114,9 мг/кг через 20,43 хв. після моделювання тотальної ішемії ГМ, що забезпечує максимальну виживаність тварин. При проведенні порівняльного аналізу отриманих в експерименті фармакокінетичних кривих потенційного церебропротектора, що характеризують процес абсорбції в нормі та за умов гострого ішемічного інсульту ГМ, показано, що в дослідній групі на фоні гострої церебральної недостатності процес всмоктування ВІТІН-1 відбувається суттєво швидше, аніж в групі «здорових» щурів (норма), про що свідчать різні кути «підйому» кінетичних кривих в координатах «концентрація-час» у сироватці крові (рис.У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі з пошуку, а також фармакометричного та-кінетичного вивчення потенційного протиішемічного засобу серед нового класу координаційних сполук германію в умовах гострої цереброваскулярної недостатності.

Основний зміст роботи