Ендотеліальна дисфункція та функціонально-морфологічні зміни шлунку у хворих на цукровий діабет, способи диференційованої корекції - Автореферат

Наявність скарг на дискомфорт, біль у животі визначається у 60-80 % хворих на ЦД (Т.Л. Нещодавно у практику був впроваджений термін "діабетична гастропатія" (ДГ), який обєднує порушення моторно-евакуаторної функції шлунку (МЕФШ) та зміни слизової оболонки шлунку (СОШ), зумовлені розладами іннервації та мікроциркуляції (О.Я. Вивчити особливості кислототвірної функції шлунку, стану МЕФШ у хворих на ДГ на тлі ЦД типу 1 та 2. Вивчити особливості ендоскопічних та патогістологічних змін шлунку, асоціацію з контамінацією Н. pilory в хворих на ДГ на тлі ЦД типу 1 та 2. Вперше, на основі багатофакторного вивчення ендоскопічних, патогістологічних змін СОШ з урахуванням активності ядер ендотеліоцитів, ЕД, МЕФШ, розладів метаболічної та гемокоагуляційної ланок гемостазу, порушень вуглеводного обміну, абсолютного дефіциту інсуліну та ІР у хворих на ЦД із функціонально-морфологічними змінами шлунку доповнено концепцію розвитку та прогресування ДГ, на основі чого розроблено новий метод диференційованого лікування залежно від функціональної активності ендотелію. ендотеліальна дисфункція шлунок діабетХворі були розподілені на дві групи залежно від типу ЦД: 60 хворих на ЦД-1, у тому числі: 1 група - 24 хворих на ЦД-1 без проявів ДГ, 1А група - 36 хворих на ЦД-1 із проявами ДГ; 60 хворих на ЦД-2: 2 група - 21 хворий на ЦД-2 без проявів ДГ, 2А група - 39 хворих на ЦД-2 із проявами ДГ. Хворі К 2 групи отримували метформін (у таблетках по 500мг 2 рази на день), вітаміни групи В, метоклопрамід (по 10мг 2 рази на добу впродовж 10 днів). Хворі на H. pylori-асоційований гастрит як контрольної, так і основних груп отримували антихелікобактерну терапію впродовж 7 днів згідно з рекомендаціями Маастрихтського консенсусу III (2005): за допомогою 3-компонентної терапії (амоксицилін по 1г 2 рази на добу, кларитроміцин по 500мг 2 рази на добу та рабепразол по 20мг 2 рази на добу). У 86,1 % хворих 1А групи спостерігалися ознаки гастриту: ураження фундального відділу спостерігалося у 64,5 % хворих, фундального та антрального одночасно - 35,5 % хворих. Вміст у крові ДК зріс у хворих 1А групи - у 2,0 рази, проти 1,8 рази у 1-й групі (р<0,05), а в 2-й групі - перевищення показника у ПЗО склало 1,7 рази (р<0,05), 2А групі - 1,8 рази (р<0,05).У дисертаційному дослідженні наведено теоретичне узагальнення комплексного дослідження особливостей функціонально-морфологічних змін шлунку, функціонального стану ендотелію, метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу у хворих на ЦД, та нове вирішення науково-практичної проблеми - гальмування прогресування та сприяння зворотному розвитку ДГ, що полягає у розробці нового способу диференційованого лікування залежно від проявів ЕД, варіанту моторно-евакуаторних розладів шлунку та типу ЦД. Клінічними особливостями ураження шлунку у хворих на ЦД є розвиток диспепсії, яка у хворих на ЦД-2 характеризується переважанням проявів постпрандіального дистрес-синдрому (97,4 %), а у хворих на ЦД-1 - синдрому епігастрального болю (97,2 %). При ЦД-1 переважає прискорення швидкості евакуації шлункового вмісту (52,8 %), а зниження евакуаторної здатності шлунку спостерігається у 8,3 % пацієнтів, а при ЦД-2 переважає вповільнення евакуаторної здатності шлунку (56,4 %) із стійким пілороспазмом, а прискорення евакуації шлункового вмісту спостерігається у 7,7 % пацієнтів. Метаболічними передумовами розвитку ДГ у хворих на ЦД типу 1 та 2 є вірогідна натщесерцева та постпрандіальна гіперглікемія, підсилене глікозилювання білків, гіпер-та дисліпідемія із зростанням вмісту проатерогенних ліпідів (ХС (у 1,6-1,8 рази (р<0,05), ТГ (у 1,8-2,0 рази (р<0,05)), ЛПНГ (у 1,6-1,8 рази (р<0,05)) та зниженням вмісту ЛПВГ (на 25-35 % (р<0,05)), зниження активності факторів протирадикального захисту (вмісту ГВ, активності супероксиддисмутази, каталази), підсилення протеолізу низько-та високомолекулярних білків, що сприяє активації нітрозитивного та оксидативного стресу, переважанню катаболізму білків над анаболізмом, зростанню інтенсивності метаболічної інтоксикації, інтенсивному пошкодженню ендотелію та склерозу судин шлунку, гальмуванню секреції муцину, прогресуванню дистрофічних змін СОШ зі схильністю до утворення ерозій при ЦД-1 та до атрофії епітелію - при ЦД-2. Порушення функціонального стану ендотелію у хворих на ЦД-2 полягає у істотному дефіциті синтезу NO внаслідок вірогідного зменшення активних та збільшення кількості неактивних ендотеліоцитів судин шлунку, що корелює зі ступенем ІР (між вмістом NO та HOMA IR: r=-0,75, р<0,05), а у хворих на ЦД-1 - у підвищенні вмісту в крові NO внаслідок компенсаторної гіперактивності INOS та відносній гіперпродукції ЕТ-1.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційному дослідженні наведено теоретичне узагальнення комплексного дослідження особливостей функціонально-морфологічних змін шлунку, функціонального стану ендотелію, метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу у хворих на ЦД, та нове вирішення науково-практичної проблеми - гальмування прогресування та сприяння зворотному розвитку ДГ, що полягає у розробці нового способу диференційованого лікування залежно від проявів ЕД, варіанту моторно-евакуаторних розладів шлунку та типу ЦД.

1. Клінічними особливостями ураження шлунку у хворих на ЦД є розвиток диспепсії, яка у хворих на ЦД-2 характеризується переважанням проявів постпрандіального дистрес-синдрому (97,4 %), а у хворих на ЦД-1 - синдрому епігастрального болю (97,2 %). При ЦД-1 переважає прискорення швидкості евакуації шлункового вмісту (52,8 %), а зниження евакуаторної здатності шлунку спостерігається у 8,3 % пацієнтів, а при ЦД-2 переважає вповільнення евакуаторної здатності шлунку (56,4 %) із стійким пілороспазмом, а прискорення евакуації шлункового вмісту спостерігається у 7,7 % пацієнтів.

2. Для пацієнтів з ЦД-1 характерна тенденція до гіперацидності шлункового вмісту, яка корелює із вірогідним прискоренням МЕФШ (r=-0,67 (р<0,05) між РН та ШЕШ), закислення дуоденального вмісту, схильність до розвитку шлунково-стравохідного рефлюксу. Для осіб, хворих на ЦД-2, характерне вірогідне зниження кислототвірної функції шлунку, що корелює із сповільненням ШЕШ (r=-0,74, (р<0,05) між РН та ШЕШ).

3. У 66,7 % хворих на ЦД-1 спостерігаються ознаки хронічного неатрофічного гастриту, асоційованого з контамінацією Н. pylori (75,0 %), у тому числі у 33,3 % випадків з гастро-дуоденальними ерозіями, атрофічний гастрит спостерігається у 19,4 % хворих. У хворих на ЦД-2 переважає хронічний атрофічний гастрит (59,0 %), а у 15,4 % хворих - ознаки неатрофічного гастриту, при цьому контамінація H. pylori становить 25,6 %.

4. Метаболічними передумовами розвитку ДГ у хворих на ЦД типу 1 та 2 є вірогідна натщесерцева та постпрандіальна гіперглікемія, підсилене глікозилювання білків, гіпер- та дисліпідемія із зростанням вмісту проатерогенних ліпідів (ХС (у 1,6-1,8 рази (р<0,05), ТГ (у 1,8-2,0 рази (р<0,05)), ЛПНГ (у 1,6-1,8 рази (р<0,05)) та зниженням вмісту ЛПВГ (на 25-35 % (р<0,05)), зниження активності факторів протирадикального захисту (вмісту ГВ, активності супероксиддисмутази, каталази), підсилення протеолізу низько- та високомолекулярних білків, що сприяє активації нітрозитивного та оксидативного стресу, переважанню катаболізму білків над анаболізмом, зростанню інтенсивності метаболічної інтоксикації, інтенсивному пошкодженню ендотелію та склерозу судин шлунку, гальмуванню секреції муцину, прогресуванню дистрофічних змін СОШ зі схильністю до утворення ерозій при ЦД-1 та до атрофії епітелію - при ЦД-2.

5. Порушення функціонального стану ендотелію у хворих на ЦД-2 полягає у істотному дефіциті синтезу NO внаслідок вірогідного зменшення активних та збільшення кількості неактивних ендотеліоцитів судин шлунку, що корелює зі ступенем ІР (між вмістом NO та HOMA IR: r=-0,75, р<0,05), а у хворих на ЦД-1 - у підвищенні вмісту в крові NO внаслідок компенсаторної гіперактивності INOS та відносній гіперпродукції ЕТ-1. Дисфункція ендотелію прогресує із зростанням ступеня глікозилювання гемоглобіну, інтенсивності оксидативного стресу, метаболічної інтоксикації та призводить до активації системи тромбоцитарного гемостазу, зниження активності фібринолізу, істотних мікроциркуляторних розладів СОШ: звуження, облітерація капілярів, дистрофічні зміни ендотелію, ішемія СОШ - при ЦД-2; набряк, венозне повнокрівя судин, атонія капілярів, стаз, сладж форменних елементів.

6. Гіперпродукція NO у відповідь на контамінацію H. pylori (r=0,78, p<0,05) та внаслідок істотної активації INOS у хворих на ЦД-1 призвели до надмірної релаксації шлунку, відсутності адекватного запирального рефлексу ПС та прискорення ШЕШ (між вмістом в крові NO та ШЕШ: r=0,67, p<0,05). У хворих на ЦД-2 дефіцит генерації ендотелієм NO сприяв розвитку вазоспастичних реакцій СОШ, тривалого спазму ПС, сповільненню евакуації вмісту шлунку (між вмістом в крові NO та ШЕШ: r=0,75, p<0,05) та розвитку постпрандіального дистрес-синдрому.

7. Ліпофлавон є ефективним засобом патогенетичної терапії хворих на ДГ, що усуває ознаки основних клінічних синдромів захворювання, сприяє відновленню вазодилятаційних, антиагрегантних, фібринолітичних властивостей ендотелію, дозволяє відновити протиоксидантний потенціал крові, оптимізувати ліпідний спектр крові. Комбіноване застосування ліпофлавону та ребаміпіду призводить до значно швидшого (у 88 % проти 45 % у контролі) зменшення проявів функціональної диспепсії, відновлення морфо-функціональних властивостей СОШ та ендотелію.

8. Запропонований спосіб диференційованого лікування хворих на ДГ на тлі зниження концентрації в крові NO, який включає використання комбінації ліпофлавону та кораргіну, дозволяє усунути прояви ЕД, клінічні та ендоскопічні ознаки гастриту, нормалізувати МЕФШ, та оптимізувати стан коагуляційного гомеостазу.

Практичні рекомендації: 1. При обстеженні пацієнтів на ДГ на тлі ЦД 1 та 2 типу для визначення подальшої тактики диференційованого лікування до діагностичного алгоритму доцільно включити проведення динамічної ультрасонографії для визначенням МЕФШ, визначення показників функціонального стану ендотелію (вмісту в крові NO), оцінку метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу.

2. З метою усунення проявів ЕД, сприяння зворотному розвитку ДГ пацієнтам з ЦД, разом із замісною інсулінотерапією при ЦД-1 та метформіном при ЦД-2, ерадикаційною терапією H.pylori (?-клатінол), рекомендоване призначення комбінованої терапії: ліпофлавон (лецитин 550 мг, кверцетин 15 мг), розчинений у 20мл ізотонічного розчину натрію хлориду в/в №10 та ребаміпід (мукоген) у таблетках по 100мг 3 рази на день упродовж місяця.

3. З метою повної реабілітації пацієнтів з проявами ДГ та ЕД, відновлення МЕФШ, відновлення протиоксидантного потенціалу, оптимізації ліпідного спектру крові та коагуляційного гомеостазу слід застосувати диференційоване лікування залежно від вмісту NO в крові: комбінації ліпофлавону, ребаміпіду (мукогену) та кораргіну (донатора NO - у випадку зниження його концентрації) по 300мг 3 рази на добу впродовж 1 місяця, або комбінації ліпофлавону та ребаміпіду - у випадку нормального або підвищеного вмісту NO впродовж 1 місяця.

1. Хухліна О.С. Особливості агрегаційних властивостей тромбоцитів у хворих на діабетичну гастропатію на тлі цукрового діабету типу 2 / О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай // Врачебная практика. - 2007. - №4 (58). - С. 60-63.

2. Хухліна О.С. Особливості ліпідного спектра крові та інтенсивності ліпопероксидації як метаболічної передумови розвитку діабетичної гастропатії / О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай // Одеський мед. журнал. - 2007. - №4(102). - С. 73-75.

3. Хухліна О.С. Функціональний стан ендотелію у хворих на діабетичну гастропатію в динаміці лікування ліпофлавоном та ребаміпідом / О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай, Г.І. Шумко // Вісник Укр. мед. стоматол. академії. - 2008. - Том 8. - Вип 4 (24), Ч. 1. - С. 152-154.

4. Хухліна О.С. Морфологічні зміни слизової оболонки шлунку при діабетичній гастропатії залежно від типу супровідного цукрового діабету / О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай, О.С. Воєвідка // Одеський мед. журнал. - 2009. - №1(111). - С. 69-71.

5. Нечіпай Ж.А. Роль розладів вуглеводного обміну у прогресуванні моторно-евакуаторної дисфункції шлунку на тлі цукрового діабету 1 та 2 типів у динаміці лікування ліпофлавоном та ребаміпідом / Ж.А. Нечіпай // Клін. та експеримент. патол. - 2009. - Т.VIII. №3(29). - С. 67-69.

6. Хухліна О.С. Мікроциркуляторні зміни та прояви дисфункції ендотелію у хворих на цукровий діабет із ознаками діабетичної гастропатії в динаміці лікування / О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай // Науковий вісник Ужгородського університету (серія медицина). - 2009. - Вип. 35. - С. 92-94.

7. Нечіпай Ж.А. Моторно-евакуаторна дисфункція шлунку та метаболічні порушення як ранні прояви розвитку діабетичної гастропатії / Ж.А. Нечіпай, О.С. Хухліна, О.В. Андрусяк // Бук. мед. вісник. - 2010. - №1(53). - С. 71-73.

8. Сучасні підходи до лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та гастропатій у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та цукровий діабет: методичні рекомендації / [М. Ю. Коломоєць, О.С. Хухліна, Ж.А. Нечіпай та ін.]. - Київ, 2008. - 32 с.

9. Нечіпай Ж.А. Ефективність корвітину та рабеміпіду в комплексному лікуванні діабетичної гастропатії // ХІІ Конґрес СФУЛТ / Тези доповідей, 25-28 вересня 2008 р. - Ів. -Франківськ, 2008. - С. 277.

10. Nechipay Zh.A. Endothelium dysfunction and diabetic gastropathy, peculiarities of treatment/ Zh.A. Nechipay, O.S. Chuchlina // 9-th International Congress of Young Medical Scientists / Abstract Book, May 17-19, 2009. - Poznan, Poland, 2009. - P. 321.

11. Nechipay Zh.A. Morphological changes of the stomach in diabetes mellitus type 1 and 2 patients, peculiarities of treatment / Zh.A. Nechipay, O.S. Chuchlina // 20-th European Student Conference / Abstract Book, October 4-7, 2009. - Berlin, 2009. - P34.

12. Пат. № 43192, UA, Спосіб лікування ендотеліальної дисфункції у хворих на цукровий діабет із діабетичною гастропатією № u 2009 01264 / Ж.А. Нечіпай. - Заявл. 16.02.2009; Опубл. 10.08.2009 // Промислова власність. - 2009. - Бюл. №15.