Ендогенний інтерферон, показник апоптозу та інтеграція в геном вірусу папіломи людини 16 типу як фактори ризику розвитку раку шийки матки - Автореферат

Рак шийки матки (РШМ) залишається однією з найбільш розповсюджених форм новоутворень, посідаючи 7-е місце серед усіх злоякісних пухлин і 4-е місце серед раків у жінок (Думанский Ю.В., Семикоз Н.Г., 2004; Воробьева Л.И., 2005; Brychtova S. et al., 2004). Таким чином, дослідження механізму канцерогенного впливу ВПЛ високого онкогенного ризику на клітини епітелію шийки матки, встановлення його звязку з процесом апоптозу і власними факторами захисту організму-хазяїна, які перешкоджають інтеграції ДНК ВПЛ в геном клітини і малігнізації епітелію, уточнення ролі інтеграції та використання препаратів інтерферону на ефективність лікування хворих із передраком є актуальним завданням онкології. Визначити частоту виявлення ВПЛ високого онкогенного ризику в епісомальній формі та встановити наявність і частоту інтеграції ВПЛ 16 типу в геном у хворих із фоновими захворюваннями, передраком, рецидивом передракового процесу, пре-і мікроінвазивними формами РШМ; Вивчити кількість ІНФ-а в крові та мітотичний індекс (МІ) в епітелії шийки матки у хворих із фоновими захворюваннями, передраком, рецидивом передракового процесу, пре-і мікроінвазивними формами РШМ; Предмет дослідження: інтеграція ВПЛ 16 типу в геном клітини, рівень ІНФ-а в крові, МІ і АІ в епітелії шийки матки як фактори патогенезу РШМ; вплив інтерферону-б-2-в (лаферону) на результати лікування хворих із передраком, рецидивом передракового процесу, пре-та мікроінвазивними формами РШМ, інфікованих ВПЛ.Розподіл хворих, залежно від патологічних змін шийки матки, був таким: фонові захворювання - 50 хворих, дисплазія I ст. У групі хворих із дисплазією III ст. і Ca in situ (120 хворих) в усіх випадках була проведена ДЕК шийки матки. У хворих із рецидивом дисплазії III ст. і Ca in situ (56 хворих) методи лікування включали: 48 (85,7±4,7%) хворим була виконана екстирпація матки; у 8 (14,3±4,7%) хворих була виконана ДЕК шийки матки. У групі хворих із інвазивним раком (40 хворих), яка була використана нами за контроль, операція Вертгейма була виконана у 20 (50%) хворих: 17 хворих із Т1BNOMO і 3 хворих із Т2ANOMO, причому в 15 випадках із передопераційним опроміненням. Однак у групі хворих із мікроінвазивними формами раку переважали інтегровані форми ВПЛ (60±8,9% випадків у порівнянні з 6,7±4,6% випадків хворих, в яких була асоціація з епісомальною формою 16 типу), що вірогідно (p<0,02) відрізняє цю групу від хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ та рецидивом дисплазії I-II ст. і обєднує з групою хворих, які мають рецидив дисплазії III ст. і Ca in situ.У той же час виникнення інтеграції ВПЛ 16 типу в геном клітини вірогідно частіше (р<0,001) діагностується тільки у хворих з рецидивом дисплазії III ст. і Ca in situ (71,4 ±6,04%), що обєднує цю групу з мікро-(80,0±7,3%) та інвазивними стадіями (75,0±5,5%) РШМ, і принципово відрізняє (р<0,05) їх від хворих із фоновою патологією шийки матки (0%), дисплазією I-II ст. (3,7±1,9%), дисплазія III ст. і Ca in situ (20,0±3,6%), рецидив дисплазії III ст. і Ca in situ (50,0±6,7%) інтегрована форма ВПЛ частіше (р<0,001) сполучається з епісомальною, на відміну від мікро-(60,0±8,9%) та інвазивного (65,0±7,9%) РШМ, при яких переважають тільки інтегровані форми ВПЛ 16 типу. Інтеграція ВПЛ 16 типу в геном клітини у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ відбувається на фоні зниженого рівня ІНФ-а в крові (8,0±1,3 пкг/мл у порівнянні з 18,83±2,8 пкг/мл, р<0,01 при епісомальній формі), зниженого показника апоптозу (АІ склав 0,78±0,21% у порівнянні з 1,53±0,29%, р<0,05 при епісомальній формі ВПЛ) і підвищеній проліферативній активності епітелію шийки матки (МІ склав 2,78±0,42%о у порівнянні з 1,87%о, р<0,05 при епісомальній формі). Висока проліферативна активність епітелію шийки матки може бути зумовлена не тільки властивостями ВПЛ, але й неспецифічним запальним процесом: МІ склав - при фоновій патології 0,34±0,03%о з запаленням і 0,21±0,02%о, р<0,05 без запалення; при дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,39±0,19%о і 1,72±0,10%о, р<0,01; при рецидиві дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,56±0,37%о і 1,71±0,19%о, р<0,05, відповідно). АІ залежить від характеру патології шийки матки: фонові зміна на шийці матки супроводжуються вірогідним збільшенням АІ у порівнянні з контролем (1,09±0,09% і 0,78±0,07%, відповідно); дисплазія III ст. і Са in situ (1,51±0,11%) - вірогідним ростом у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-II ст., а мікро-та інвазивні форми раку (1,83±0,22% і 3,82±0,43%, відповідно, р<0,01) - у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-III ст. і Са in situ.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

В дисертації обґрунтовано значення рівня ендогенного ІНФ-а в крові, проліферативної активності епітелію шийки матки та АІ для виникнення інтеграції ВПЛ 16 типу в геном клітини і показана роль фактора інтеграції у прогресії передраку в інвазивний РШМ.

У міру поглиблення ступеня тяжкості патології шийки матки від фонової (24,0±6,0%) до рецидиву дисплазії I-II ст. (35,3±7,8%) та преінвазивного раку (63,3±4,4%) частота виявлення ВПЛ високого онкогенного ризику (16, 18, 31 і 33 типу) вірогідно (р<0,05) зростає. У той же час виникнення інтеграції ВПЛ 16 типу в геном клітини вірогідно частіше (р<0,001) діагностується тільки у хворих з рецидивом дисплазії III ст. і Ca in situ (71,4 ±6,04%), що обєднує цю групу з мікро- (80,0±7,3%) та інвазивними стадіями (75,0±5,5%) РШМ, і принципово відрізняє (р<0,05) їх від хворих із фоновою патологією шийки матки (0%), дисплазією I-II ст. (25±6,0%) та преінвазивними формами РШМ, діагностованими вперше (63,3±4,4%).

На етапі розвитку інвазивного раку (дисплазія I-II ст. (3,7±1,9%), дисплазія III ст. і Ca in situ (20,0±3,6%), рецидив дисплазії III ст. і Ca in situ (50,0±6,7%) інтегрована форма ВПЛ частіше (р<0,001) сполучається з епісомальною, на відміну від мікро- (60,0±8,9%) та інвазивного (65,0±7,9%) РШМ, при яких переважають тільки інтегровані форми ВПЛ 16 типу.

Високий рівень ендогенного ІНФ-а в крові хворих, інфікованих ВПЛ високого онкогенного ризику, обмежує проліферативну активність епітелію шийки матки і перешкоджає (знижує ймовірність) інтеграції вірусу в геном. Інтеграція ВПЛ 16 типу в геном клітини у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ відбувається на фоні зниженого рівня ІНФ-а в крові (8,0±1,3 пкг/мл у порівнянні з 18,83±2,8 пкг/мл, р<0,01 при епісомальній формі), зниженого показника апоптозу (АІ склав 0,78±0,21% у порівнянні з 1,53±0,29%, р<0,05 при епісомальній формі ВПЛ) і підвищеній проліферативній активності епітелію шийки матки (МІ склав 2,78±0,42%о у порівнянні з 1,87%о, р<0,05 при епісомальній формі).

Висока проліферативна активність епітелію шийки матки може бути зумовлена не тільки властивостями ВПЛ, але й неспецифічним запальним процесом: МІ склав - при фоновій патології 0,34±0,03%о з запаленням і 0,21±0,02%о, р<0,05 без запалення; при дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,39±0,19%о і 1,72±0,10%о, р<0,01; при рецидиві дисплазії I-III ст. і Ca in situ 2,56±0,37%о і 1,71±0,19%о, р<0,05, відповідно). Сполучення інтеграції ВПЛ і зниженого АІ на фоні високої проліферативної активності епітелію шийки матки є однією з умов, необхідних для прогресії передраку шийки матки в мікро- та інвазивний рак.

АІ залежить від характеру патології шийки матки: фонові зміна на шийці матки супроводжуються вірогідним збільшенням АІ у порівнянні з контролем (1,09±0,09% і 0,78±0,07%, відповідно); дисплазія III ст. і Са in situ (1,51±0,11%) - вірогідним ростом у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-II ст., а мікро- та інвазивні форми раку (1,83±0,22% і 3,82±0,43%, відповідно, р<0,01) - у порівнянні з фоновою патологією, дисплазією I-III ст. і Са in situ.

ВПЛ високого онкогенного ризику впливають на показники апоптозу, зокрема знижують АІ, в процесі переходу передпухлинної патології в преінвазивний та мікроінвазивний РШМ. Так, при розвитку у хворих дисплазії III ст. і Са in situ (1,30±0,13% при ВПЛ і 1,87±0,26% при ВПЛ-) і рецидиву дисплазії I-III ст. і Са in situ (0,55±0,09% при ВПЛ і 1,85±0,65% при ВПЛ-) наявність ВПЛ високого онкогенного ризику призвела до вірогідного зниження показника апоптозу, порівняно з аналогічною групою хворих, не інфікованих ВПЛ. У хворих із мікроінвазивним РШМ така залежність вже не простежується (1,77±0,29% при ВПЛ і 2,07±0,79% при ВПЛ-).

Наявність інтеграції ВПЛ 16 типу в геном у хворих із дисплазією I-III ст. і Ca in situ потребує більш радикальних методів лікування, тому що органозберігаючі методи призводять до більш (p<0,001) частого виникнення рецидивів (66,7%, ВІ 50,1%-81,4% у порівнянні з 24,0%, ВІ 16,1%-32,9% у хворих без інтеграції, але інфікованих ВПЛ, ВР=2,8, ВІ 1,8-4,2). Використання препаратів інтерферону (в дозах, рекомендованих для лікування ВПЛ інфекції) є ефективним (p<0,001) тільки у хворих із епісомальною формою ВПЛ (частота рецидивів 7,7%, ДІ 2,0%-16,6% при використанні інтерферону і 41,7%, ВІ 35,2%-59,2% без інтерферонотерапії, ВР=5,4, ВІ 2,0-14,7) і не впливає (p=0,55) на ефективність лікування хворих із інтегрованим в геном клітини ВПЛ (частота рецидування 75,0%, ВІ 49,5%-93,5% при використанні і 60,0% ВІ 36,8%-81,0% без інтерферонотерапії).

1. Дослідження апоптозу в хворих на рак шийки матки в залежності від поширеності процесу й виду лікування / С.М. Карташов, Г.Ж. Удербаєва, О.О. Білодід, М.Ю. Шалькова // Український радіологічний журнал. - 2004. - Т. ХІІ, Вип. 3. - С. 282-284.

Автором вивчені та обґрунтовані результати показника апоптозу в залежності від поширення ракового процесу та методу лікування хворих на рак шийки матки.

2. Исследование содержания интерферона - б и наличия вируса папилломы человека 16 и 18 типа у больних раком шейки матки / С.М. Карташов, Г.Ж.Удербаева, О.А. Белодед, М.Ю Шалькова // Харківська хірургічна школа. - 2004. - № 3(12). - С. 81-84.

Автором вивчено рівень інтерферону - б у хворих на РШМ, інфікованих вірусом папіломи людини 16 и 18 типу.

3. Карташов С.М., Удербаєва Г.Ж., Білодід О.О. Оцінка ефективності лікування хворих на рак шийки матки залежно від показника апоптозу // Український радіологічний журнал. - 2005. - Т. ХІІІ, Вип. 1. - С. 62-65.

Автором простежені результати лікування хворих на РШМ залежно від показника апоктозу.

4. Карташов С.М., Удербаева Г.Ж., Белодед О.А. Апоптотический индекс в оценке эффективности лечения больных раком шейки матки // Онкология. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 209-212.

Автором вивчені та обґрунтовані результати показника апоптозу в залежності від лікування.

5. Влияние неспецифического кольпита и цервицита на интеграцию вируса папилломы человека 16 типа в геном у больных с фоновыми заболеваниями и предраком шейки матки / Т.П. Якимова, С.М. Карташов, О.А. Белодед, Г.Ж.Удербаева // Здоровье женщины. - 2005. - № 2(22). - С.97-100.

Автором вивчені вплив неспецифічного запального процесу на інтеграцію вирусу папіломи людини 16 типу в геном, у хворих з доброякісними та передраковими захворюваннями шийки матки.

6. Показник апоптозу у хворих на передрак шийки матки залежно від наявності інтеграції вірусу папіломи людини 16 типу / С.М. Карташов, О.О.Білодід, Г.Ж. Удербаєва, І.М. Деркач // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 2. - С. 95-98.

Автором вивчені та обґрунтовані результати показника апоптозу в залежності від інтеграції ВПЧ 16 типу у хворих на передрак шийки матки.

7. Деклараційний патент 5758 Україна, МКИ А 61 В 10/00. Спосіб прогнозування ефективності лікування хворих з інвазивними формами плоскоклітинного раку шийки матки / С.М. Карташов, Г.Ж. Удербаєва, О.О. Білодід: Харківська медична академія післядипломної освіти. - № 20040806822; Заявл. 13.08.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. № 3. - 4 с.

8. Карташов С.М., Белодед О.А. Рак шейки матки - фактор риска и ранняя диагностика // „Наука і практика - сімейній медицині”: Матеріали конференції (19-20 червня 2003 р.). - Харків, 2003. - С. 99.

9. Белодед О.А. Выявление вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у больных с фоновыми заболеваниями, предраком и раком шейки матки // “Лекарства - человеку”: Материалы всеукраинской научно-практической конференции с международным участием (6 декабря 2004 г.). - Харьков, 2004. - С. 180-186.

10. Лейкоплакия шейки матки / О.А. Белодед, Г.Ж. Удербаева, С.М.Карташов, М.Ю. Шалькова // Материалы ІІІ съезда онкологов и радиологов СНГ (25-28 мая 2004 г.). - Минск, 2004. - Ч.2. - С. 187.

11. Вивчення апоптозу у хворих на рак шийки матки в залежності від стадії захворювання і терапевтичного впливу / Г.Ж. Удербаєва, О.О. Білодід, С.М.Карташов, М.Ю. Шалькова // “Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини”: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 350 річчю міста Харкова (23 листопада 2004 р.). - Харків, 2004. - С. 85.