Експериментально-клінічне обґрунтування методів профілактики і лікування постнекротичних ускладнень гострого панкреатиту - Автореферат

Невпинно зростає захворюваність від 50-х років минулого сторіччя без тенденції до стабілізації, що обумовлює щораз більшу увагу українських і закордонних вчених до вирішення цього питання. У 1994р. в Україні частота гострого панкреатиту склала 4,38 на 10 тис. населення (22 736 хворих) [Конюнктурні таблиці стану хірургічної допомоги населенню України у 1994р.], а у 1999р - 5,2 випадків на 10 тис. населення. Важко знайти подібну проблему сучасної хірургії, в якій, як при гострому панкреатиті, хірурги різних поколінь дотримувалися іноді діаметрально протилежних підходів у питаннях стратегії і тактики [Андрющенко В.П. і співавт., 1998, Копчак В.М. і співавт., 2000, Шалімов О.О. і співавт., 2000, Dervenis C.et al.,1999, Lohmann Результати лікування хворих на гострий панкреатит дещо покращали, завдяки впровадженню сучасних діагностичних методів, нових консервативних і оперативних методів. Найгрізнішими і прогностично несприятливими є постнекротичні ускладнення гострого панкреатиту, профілактика і корекція яких багато в чому обумовлюють результати лікування.-Визначення закономірності перебігу деструктивних змін у підшлунковій залозі за експериментального гострого панкреатиту.Вперше проведено порівняльну клінічну оцінку ефективності методів локального збільшення концентрації антибактерійних препаратів в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині в порівнянні з традиційними методами на основі мікробіологічного методу дослідження рівня антибіотиків у біологічних рідинах. Визначено клінічну ефективність нового розробленого малоінвазивного методу динамічної панкреатоскопії у післяопераційному періоді у хворих на гострий деструктивний панкреатит з ендоскопічною оперативною корекцією патології (патент на винахід № 25349 А від 30.10.98. Проведено порівняльну оцінку нових методів дренування порожнини малого чепця і заочеревинного простору шляхом формування відгородженої оментопанкреатостоми (деклараційний патент на винахід №28481 А від 16.10.2000. Локальне підведення антибактерійних препаратів методом інтрадуоденального електрофорезу, ендолімфатично та у порожнину малого чепця дозволяє створити в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині у місці контамінації необхідну терапевтичну концентрацію, що призупинило у 58,3% прогресування інфікованого некротичного панкреатиту та знизило частоту гнійних ускладнень на 19,6%. Запропоновано метод лапароскопічного післяопераційного візуального контролю за станом підшлункової залози (динамічна панкреатоскопія) та ендоскопічної хірургічної корекції ускладнень.Дослідження проведено на 77 безпородних собаках вагою від трьох до 20 кг, середнього віку 3,5 2,2 року (вік встановлювали за станом зубів), у яких була створена модель гострого біліарного панкреатиту методом введення в панкреатичну протоку автожовчі. В залежності від методики консервативної терапії тварин поділено на три підгрупи (табл.1). Експериментальне дослідження оперативного лікування гострого панкреатиту проведене на 27 тваринах, які, у залежності від методу втручання, були поділені на чотири підгрупи (табл. Контрольну групу склало вісім тварин, яких після моделювання гострого панкреатиту не лікували. В експериментальній частині роботи використали наступні методи дослідження: клінічне спостереження за тваринами, макроскопічне і мікроскопічне вивчення підшлункової залози і внутрішніх органів (легенів, печінки, нирок, наднирникових залоз), електронномікроскопічне дослідження підшлункової залози, мікробіологічне дослідження флори вогнищ запальної деструкції, гістобактеріологічне дослідження з фарбуванням бактерій за Грам-Вейґертом, біохімічне дослідження аланін-і аспартатамінотрансферази сироватки крові калориметричним методом.Експеримент провели на 77 безпородних собаках за період 1992-1993 років, у яких спричинили гостре запалення підшлункової залози методом введення у панкреатичну протоку автожовчі. Відмінності гістологічної картини і залежність ефективності різних груп лікарських препаратів від патоморфологічної форми гострого панкреатиту свідчать про наявність патогенетичних особливостей розвитку запальної деструкції підшлункової залози залежно від етапів наростання. Результати досліджень свідчать про те, що ішемічна деструкція тканини підшлункової залози, яка розвивається після індукції гострого панкреатиту шляхом утворення протокової гіпертензії, є основною ланкою патогенезу набрякової форми (25) й асептичного некротичного панкреатиту (52). Аналізуючи результати експериментального дослідження некорегованої динаміки патоморфологічних змін у тканині підшлункової залози при набряковій і деструктивній формах гострого панкреатиту, ми прийшли до висновку, що ішемічна деструкція тканини залози при створенні гіпертензії у протоках призводить до незворотних змін структури органа. Зменшення ознак інтерстиційного набряку і сповільненого наростання вогнищ запальної деструкції підшлункової залози свідчать про медикаментозний вплив на основні патогенетичні механізми розвитку цієї патології.Некротичні

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

-Визначення закономірності перебігу деструктивних змін у підшлунковій залозі за експериментального гострого панкреатиту.

-Дослідження впливу методів місцевого підведення антибактерійних препаратів до тканини підшлункової залози на перебіг запальних вогнищ.

-Визначення впливу методів збереження евакуаційної функції протокової системи і внутрішньоорганного кровобігу у підшлунковій залозі на обмеження і відгородження вогнищ запальної деструкції.

-Визначення ролі дренуючих і резекційних методів у профілактиці розвитку синдрому поліорганної дисфункції і недостатності в ранній післяопераційний період в умовах модельованого гострого панкреатиту.-Клінічне підтвердження експериментальних результатів ефективності методів збільшення концентрації антибактерійних препаратів у тканині підшлункової залози і парапанкреатичній клітковині для профілактики інфікування запальних вогнищ і призупинення їх прогресування.

-Визначення клінічної ефективності методів збереження внутрішньоорганного кровобігу і евакуаційної функції протокової системи підшлункової залози у комплексному лікуванні гострого панкреатиту.

-Дослідження можливостей малоінвазивних методів у хірургічному лікуванні постнекротичних ускладнень гострого панкреатиту, особливо за повторних операцій.

-Визначення ефективності дренажних методів, запропонованих для підведення ендоскопічних інструментів до підшлункової залози та у порожнину малого чепця.

- Дослідження ефективності запропонованих методів для оптимізації комплексного лікування ускладнених форм гострого панкреатиту.

3.Метод статистичного вичислення експериментального і клінічного матеріалу.

Наукова новизна одержаних результатів. Експериментально обґрунтовано доцільність проведення заходів спрямованих на збереження внутрішньоорганного кровоплину і дренажної активності протокової системи підшлункової залози в комплексному лікуванні некротичних форм гострого панкреатиту з клінічним підтвердженням результатів.

Вперше в умовах експерименту обґрунтовано використання бензофурокаїну в комплексному лікуванні гострого панкреатиту з використанням гістобактеріологічного, електронномікроскопічного та гістологічного дослідження.

Доказано ефективність нового методу інтрадуоденального електрофорезу (патент на винахід №22738 А від 07.04.98 (співавт. Костюк Г.Я., Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) в комплексній терапії запальних деструкцій підшлункової залози в експерименті.

Вперше проведено порівняльну клінічну оцінку ефективності методів локального збільшення концентрації антибактерійних препаратів в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині в порівнянні з традиційними методами на основі мікробіологічного методу дослідження рівня антибіотиків у біологічних рідинах.

Визначено клінічну ефективність нового розробленого малоінвазивного методу динамічної панкреатоскопії у післяопераційному періоді у хворих на гострий деструктивний панкреатит з ендоскопічною оперативною корекцією патології (патент на винахід № 25349 А від 30.10.98. (співавт. Годлевський А.І., Шапринський В.О.)).

Проведено порівняльну оцінку нових методів дренування порожнини малого чепця і заочеревинного простору шляхом формування відгородженої оментопанкреатостоми (деклараційний патент на винахід №28481 А від 16.10.2000. (співавт. Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) і дренажем зі змінною каркасністю (деклараційний патент на винахід №35771 А від 16.04.2001. (співавт. Годлевський А.І., Бондарчук Є.П.)) у порівнянні з відомими методами.

Обґрунтована доцільність пункційного методу санації і дренування порожнистих ускладнень гострого деструктивного панкреатиту під контролем ультразвукового дослідження .

Визначені особливості розвитку синдрому поліорганної дисфункції і недостатності при різних постнекротичних ускладненнях гострого деструктивного панкреатиту, його місце в структурі смертності й методи профілактики.

Практичне значення одержаних результатів. Локальне підведення антибактерійних препаратів методом інтрадуоденального електрофорезу, ендолімфатично та у порожнину малого чепця дозволяє створити в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині у місці контамінації необхідну терапевтичну концентрацію, що призупинило у 58,3% прогресування інфікованого некротичного панкреатиту та знизило частоту гнійних ускладнень на 19,6%.

Запропоновано метод лапароскопічного післяопераційного візуального контролю за станом підшлункової залози (динамічна панкреатоскопія) та ендоскопічної хірургічної корекції ускладнень.

Запропоновано метод формування відгородженої і наскрізної оментостоми та дренажу із змінною каркасністю при оперативному лікуванні некротичного панкреатиту.

Наведено рекомендації з використання пункційного методу санації та дренування під контролем ультразвукового дослідження абсцесів підшлункової залози та черевної порожнини.

Обґрунтовані покази до оперативного лікування хворих на гострий панкреатит.

Складено протоколи консервативного і оперативного лікування гострого панкреатиту.

Результати дослідження використовуються у педагогічному процесі на кафедрі факультетської хірургії Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова, а також впровадженні у роботу відділу лапароскопічної хірургії і холелітіазу інституту хірургії і трансплантології АМН України, хірургічних відділень клінічних лікарень м. Вінниці і районних лікарень Вінницької області.

Особистий внесок здобувача. Проведений пошук і аналіз літературних джерел, а також виявлені основні актуальні проблеми за темою дисертації. Зібраний і статистично оброблений первинний матеріал.

Автором особисто виконано усю експериментальну частину роботи. Разом із співавторами (Годлевський А.І., Костюк Г.Я., Шапринський В.О., Жмур А.А., Саволюк С.І., Бондарчук Є.П., Пилявець О.З.) запропоновано ряд способів лікування та пристроїв для їх здійснення, на які отримано патенти і які автор впровадив у практику.

Особисто автор вдосконалив комплексну методику обстеження хворих і комплексну програму консервативного і оперативного лікування хворих на гострий панкреатит. Особисто виконав 50% всіх операцій, ще стільки ж виконано з його участю або під його керівництвом. Самостійно опубліковано 10 наукових робіт і 36 у співавторстві.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на 1 Національному конгресі анатомів, гістологів, ембріологів та топографоанатомів України, Івано-Франківськ, 1994, 2 конгресі хірургів України, Донецьк, 1998, 19 зїзді хірургів України, Харків, 2000; міжнародній конференції хірургів “Деякі питання ургентної хірургії”, Ужгород, 2001; VI міжнародній конференції хірургів - гепатологів країн СНД, Київ, 1998; науково-практичних симпозіумах ”Сучасні погляди на проблеми профілактики і лікування хірургічного сепсису та інфекційних ускладнень в ургентній хірургії” Вінниця-1998р. і “Сучасні погляди на проблеми лікування і профілактики хірургічної інфекції та сепсису” Вінниця - 1997р., конференції молодих вчених Вінницького державного медичного університету 1996р., науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії органів черевної порожнини", Київ-Хмельницький-Вінниця, 1995, 5 Республіканській учбово-методичній та науковій конференції завідуючих кафедрами загальної хірургії медичних вузів України м.Тернопіль 25-26 квітня 1996р., науково-практичній конференції “Еферентні методи лікування в сучасній медичній практиці”, Вінниця, 1996, на обласному науковому товаристві хірургів Вінницької області 1993, 1999, 2000, 2001рр.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 праць. У фахових періодичних виданнях - 22, серед яких 8 самостійних, в наукових збірниках зїздів та конференцій - 18. Отримано 6 патентів на винаходи (співавтори Годлевський А.І., Костюк Г.Я., Шапринський В.О., Жмур А.А., Саволюк С.І., Бондарчук Є.П., Пилявець О.З.).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 404 сторінках машинопису зі списком літератури. Складається із вступу, огляду літератури, характеристики обєктів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження і висновків. Список літератури включає 293 вітчизняних і 359 зарубіжних джерел. Роботу ілюструють 60 рисунків і 53 таблиці.Експеримент провели на 77 безпородних собаках за період 1992-1993 років, у яких спричинили гостре запалення підшлункової залози методом введення у панкреатичну протоку автожовчі. Основною метою експериментальної частини роботи була клінічна, морфологічна і біохімічна порівняльна оцінка різних методів консервативного і оперативного лікування гострого панкреатиту. Ефективність методів оцінювали за клінічними ознаками розвитку патології, а також за змінами у гістологічній картині та рівнем трансаміназ крові. Відмінності гістологічної картини і залежність ефективності різних груп лікарських препаратів від патоморфологічної форми гострого панкреатиту свідчать про наявність патогенетичних особливостей розвитку запальної деструкції підшлункової залози залежно від етапів наростання. Результати досліджень свідчать про те, що ішемічна деструкція тканини підшлункової залози, яка розвивається після індукції гострого панкреатиту шляхом утворення протокової гіпертензії, є основною ланкою патогенезу набрякової форми (25) й асептичного некротичного панкреатиту (52).

Патоморфологічним субстратом асептичного некрозу є кровяна імбібіція залози, як наслідок грубого порушення цілості судинної стінки і виходу за межі кровяного русла формених елементів крові. Для асептичного некротичного панкреатиту характерним є внутрішньосудинне зсідання крові не тільки у підшлунковій залозі, але й у нирках, надниркових залозах, печінці, міокарді, що свідчить про важливу патогенетичну роль цього синдрому у розвитку і наростанні поліорганної недостатності.

Аналізуючи результати експериментального дослідження некорегованої динаміки патоморфологічних змін у тканині підшлункової залози при набряковій і деструктивній формах гострого панкреатиту, ми прийшли до висновку, що ішемічна деструкція тканини залози при створенні гіпертензії у протоках призводить до незворотних змін структури органа. Враховуючи встановлену в наших експериментах значну регресію патоморфологічних змін у тканині залози при набряковій формі панкреатиту, можна стверджувати, що вона є абортивною формою дрібновогнищевого некротичного панкреатиту. Фазовий характер патоморфологічних змін у підшлунковій залозі свідчить про єдність патогенетичних механізмів набрякової і деструктивної форм панкреатиту, як послідовних виявів розвитку запального процесу. При фарбуванні препаратів підшлункової залози за Грам-Вейґертом, відзначається інфікування вогнищ запальної деструкції грамнегативною анаеробною і аеробною мікрофлорою на сьому добу моделювання експериментального гострого деструктивного панкреатиту.

Комплексна консервативна терапія експериментального гострого панкреатиту (37) спричинює позитивні зміни у гістологічній структурі тканини підшлункової залози, порівняно з контрольною групою. Зменшення ознак інтерстиційного набряку і сповільненого наростання вогнищ запальної деструкції підшлункової залози свідчать про медикаментозний вплив на основні патогенетичні механізми розвитку цієї патології. Найпомітніші морфологічні зміни стверджено у сьомій і чотирнадцятій добі експерименту, коли у тварин, які вижили, появляються ознаки проліферативних змін, основним субстратом яких є розростання сполучної тканини з клітинною інфільтрацією на різних ступенях розвитку. У тварин, які загинули, гістологічна картина свідчила про нечутливість запального процесу до застосованих медикаментних препаратів. Результати гістобактеріологічних досліджень свідчили про розвиток мікрофлори у запальних вогнищах, до того ж переважали анаеробні бактерії.

Глибокі порушення мікроциркуляції призводять до блокування гематогенного шляху транспорту йонів лікарських препаратів у тканину підшлункової залози. Підтвердженням цього є гістологічна картина різкого збідніння судинного малюнку тканини підшлункової залози на 14 добу експерименту. Порушення транспорту медикаментних препаратів у вогнища запальної деструкції підшлункової залози призводить до розширення зони некрозу і розвитку мікрофлори. Електрофоретичний шлях (17), на відміну від інших, дозволяє створити достатньо високу концентрацію йонів локально у залозистій тканині при практичній відсутності в ній кровобігу, що підтверджувалося позитивними змінами гістологічної картини. Обмеження і пригнічення розростання вогнищ запальної деструкції підшлункової залози свідчать про вплив фармакологічних препаратів на патогенетичні механізми розвитку гострого панкреатиту. Відсутність мікрофлори при гістобактеріологічному дослідженні пояснюється ефективним створенням високої концентрації антибіотиків безпосередньо у підшлунковій залозі. Ефективність методу інтрадуоденального електрофорезу (патент на винахід №22738 А від 07.04.98 (співавтори Костюк Г.Я., Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) підтверджується і зменшенням летальності серед тварин з модельованим деструктивним панкреатитом (33%), порівняно з ізольованою комплексною консервативною терапією (50%). Ми не відзначали ознак розвитку гнійної інфекції у вогнищах некротичного панкреатиту на 14 добу експерименту. Гістобактеріологічне дослідження з фарбуванням за Грам-Вейгертом не виявило розвитку мікрофлори у тканині залози. Результати морфологічного дослідження свідчать про менший розвиток сполучної тканини у віддалений період, збереження мікроциркуляційного та протокового малюнку залози.

Використання бензофурокаїну в комплексній консервативній терапії гострого експериментального панкреатиту (15) позитивно впливало на динаміку патоморфологічних змін у тканині підшлункової залози. Виражена спазмолітична і протизапальна дія цього препарату зумовила позитивний впливав на перебіг патології: швидке зменшення набряку тканини залози, особливо в перші сім діб, зменшення розвитку сполучної тканини у ранньому і пізньому термінах, що обумовлювало кращу прохідність дрібних панкреатичних проток. Саме порушення евакуаційної функції дрібних вивідних панкреатичних проток (навіть при збереженні прохідності головної протоки) і ішемізація тканини підшлункової залози (при облітерації мікроциркуляційного русла) на нашу думку є одним із основних патогенетичних компонентів розвитку хронічного панкреатиту, після перенесеного гострого процесу. Чітке обмеження вогнищ запальної деструкції сприяло локалізації процесу і блокувало його розповсюдження на всю підшлункову залозу.

Характерними є зміни внутрішньоорганних дрібних судин, деструкція яких визначалася на менших ділянках тканини залози у порівнянні з контрольною групою. На 90 добу експерименту більшість тканини підшлункової залози зберегла судинний малюнок. Особливо чітко вказані зміни виявлялися після введення бензофурокаїну шляхом інтрадуоденального електрофорезу. Менше травмування судинної стінки і збереження прохідності більшості дрібних панкреатичних проток у віддалені терміни після лікування гострого експериментального панкреатиту, а також менша втрата експериментальними тваринами початкової маси тіла свідчать про ефективність використання бензофурокаїну для зменшення виявів хронічного панкреатиту після перенесеного гострого запального процесу. У загальному, летальність серед тварин з модельованим гострим деструктивним панкреатитом у перші сім діб розвитку патології, залежала від методу лікування і склала при проведенні комплексної традиційної консервативної терапії 56,5% (13 з 23 тварин). При використанні запропонованих методів місцевого фармакологічного впливу на запальні вогнища та при збереженні внутрішньоорганного кровоплину і дренажної функції протокової системи підшлункової залози летальність зменшилася до 8% (дві тварини з 25), (f=47; t=2,27; p<0,05).

Результати оперативного лікування гострого експериментального панкреатиту свідчили про залежність виживання тварин від патоморфологічної форми патології і методу оперативної корекції. Так летальність серед тварин з набряковою формою склала 20%, натомість з деструктивною формою - 52,4%. Оцінювали ефективність дренажних оперативних втручань (зовнішнє дренування жовчних проток і панкреатичної протоки) і резекційних методів (субтотальна і тотальна панкреатектомія). Летальність серед оперованих тварин з модельованою деструктивною формою панкреатиту була найбільша при відкладенні оперативного втручання і післяопераційної інтенсивної терапії більше, як на 48 годин. Водночас, раннє видалення джерела ендогенної інтоксикації і проведення консервативного лікування попереджало розвиток синдрому поліорганної дисфункції і недостатності (СПОДН) й зменшувало летальність серед експериментальних тварин зі 100% до 42,9%.

Вивчаючи зміни рівнів трансаміназ сироватки крові при модельованому гострому панкреатиті, ми спостерігали їх зростання при наростанні патології і зниженні рівня - при ознаках припинення розвитку запального процесу. Після субтотальної панкреатектомії рівень трансаміназ (АЛТ і АСТ) збільшувався відповідно через 30хв до 2,94±0,26 (f=22; t=2,25; p<0,05) і 5,53±0,27 (f=22; t=2,09; p<0,05); на першу добу післяопераційного періоду - до 3,91±0,27 (f=22; t=2,49; p<0,05) і 5,41±0,18 (f=22; t=2,21; p<0,05). Після каудальної резекції зі зовнішнім дренуванням панкреатичної протоки відповідно через 30 хв. - 2,97±0,24 (f=20; t=2,14; p<0,05) і 5,62±0,33 (f=20; t=2,12; p<0,05); на першу добу - 2,95±0,20 (f=20; t=2,38; p<0,05) і 5,32±0,16 (f=20; t=2,37; p<0,05). Рівень цукру крові у цієї групи тварин не відрізнявся від контрольної групи (15 безпородних собак - 3,64±0,17 ммоль/л), проте тільки після тотальної панкреатодуоденектомії він підвищувався на третю добу до 4,32±0,23 ммоль/л, f=19; t=2,38; p<0,05. Отримані результати свідчать про доцільність використання змін рівнів трансаміназ для оцінки ефективності хірургічного лікування гострого панкреатиту.

Наведені результати підтверджують ефективність використання у комплексному лікуванні гострого експериментального панкреатиту методів місцевого підведення антибактерійних препаратів безпосередньо у вогнища запальної деструкції підшлункової залози методом інтрадуоденального електрофорезу, використання бензофурокаїну з метою збереження дренажної функції протокової системи і внутрішньоорганного кровобігу. Порівняльна оцінка резекційних і дренажних методів хірургічної корекції свідчила про необхідність раннього видалення джерела ендогенної інтоксикації при загрозі розвитку СПОДН.