Експериментальне обґрунтування зниження токсичності парацетамолу шляхом модуляції його метаболізму в печінці - Автореферат

Аналіз даних літератури свідчить, що не лише передозування ПА, але й застосування його в терапевтичних дозах протягом тривалого часу, використання хворими на діабет, гепатити різної етіології, алкоголізм, а також за умов незбалансованості харчування, тривалого контакту з органічними розчинниками в промисловості та побуті призводять до гострого ураження печінки (C.S. Причиною розвитку гострої печінкової недостатності є порушення метаболізму ПА внаслідок індукції цитохромів Р-450, в першу чергу ізоформи Р-450 2Е1, та активація монооксигеназ ендоплазматичного ретикулуму печінки, що супроводжується зниженням її антиоксидантного статусу. Але обмеженість термінів їх ефективності (10-12 год/ після отруєння) та здійснення детоксикуючої дії лише в межах другої фази детоксикації є недоліком, що вимагає пошуку засобів, здатних проявляти поліфункціональні властивості: запобігати утворенню реактивних метаболітів, сприяти глутатіонзалежній конюгації та проявляти антиоксидантну активність. Аналізуючи літературні дані стосовно механізмів гепатотоксичності ПА та біологічних властивостей ряду фізіологічно активних речовин (метіонін, токоферол, нікотинамід, тіамін, цинк та ін.), здатних справляти комплексний коригуючий вплив на окремі ланки патогенезу токсичної дії ПА, значний інтерес представила розроблена у відділі біохімії коферментів Інституту біохімії ім. Дисертаційну роботу виконано у відповідності з планом науково-дослідних робіт Інституту фармакології та токсикології АМН України в межах теми “Дослідження ролі вільно-радикального окиснення в патогенезі токсичної дії ксенобіотиків та її корекція похідними токоферолу” (№ державної реєстрації 0195U003201).Експериментальний зразок композиції "Метавіт", до складу якої входять метіонін, нікотинамід, тіамін, вітамін Е та цинк у вигляді мікроелементу, надано Інститутом біохімії ім. ПА, "Метавіт" та метіонін уводили тваринам внутрішньо у шлунок в 2%-вому крохмальному гелі. Середньо-смертельну дозу (ЛД50) ПА за алкоголізму мишей та щурів, середню ефективну дозу (ЕД50) "Метавіту" та метіоніну визначали за методом В.Б. Вплив композиції "Метавіт" та метіоніну на процеси біотрансформації ПА досліджували на щурах, уводячи ПА в дозі 1/2 ЛД50, яка при надходженні останнього ізольовано, в комбінації з етанолом (3,2 г/кг - ЕД50 щодо ефекту "бокового положення тіла") та за алкоголізму склала відповідно: 1250, 400 та 500 мг/кг маси тіла. В результаті проведених досліджень показано, що внутрішньо шлункове введення щурам ПА в дозі 1/2 ЛД50 окремо, в комбінації з індуктором цитохрому Р-450 2Е1, етанолом, та на фоні алкоголізму призводило до зростання анілін-п-гідроксилазної активності постмітохондріальної фракції печінки - маркера цитохрому Р-450 2Е1 - відповідно на 21, 41 та 50% порівняно з інтактною групою.Композиція "Метавіт" (ЕД50), введена внутрішньошлунково одночасно з парацетамолом (1/2 ЛД50), на відміну від метіоніну, попереджує зростання анілін-п-гідроксилазної активності, маркера цитохрому Р-450 2Е1, у постмітохондріальній фракції печінки щурів, що свідчить про інгібування утворення гепатотоксичного метаболіту парацетамолу - N-ацетил-п-бензохіноніміну; Гостре отруєння щурів парацетамолом, введеним ізольовано та в комбінації з етанолом, призводить до зниження рівня цитохрому Р-450 на 40-50% та зростання його вмісту на 35% за умов хронічної дії етанолу. Уведення "Метавіту" за різних моделей отруєння парацетамолом, що супроводжується зниженням вмісту глутатіону на 20-47%, викликає вірогідне збільшення вмісту глутатіону в печінці щурів відносно контролю.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Композиція "Метавіт" (ЕД50), введена внутрішньошлунково одночасно з парацетамолом (1/2 ЛД50), на відміну від метіоніну, попереджує зростання анілін-п-гідроксилазної активності, маркера цитохрому Р-450 2Е1, у постмітохондріальній фракції печінки щурів, що свідчить про інгібування утворення гепатотоксичного метаболіту парацетамолу - N-ацетил-п-бензохіноніміну;

2. Гостре отруєння щурів парацетамолом, введеним ізольовано та в комбінації з етанолом, призводить до зниження рівня цитохрому Р-450 на 40-50% та зростання його вмісту на 35% за умов хронічної дії етанолу. Композиція "Метавіт" в значній мірі попереджує зміни рівня цитохрому Р-450, в той час як метіонін на моделі експериментального алкоголізму виявився неефективним;

3. Уведення "Метавіту" за різних моделей отруєння парацетамолом, що супроводжується зниженням вмісту глутатіону на 20-47%, викликає вірогідне збільшення вмісту глутатіону в печінці щурів відносно контролю. Метіонін, введений одночасно з парацетамолом на моделі алкоголізму поступався досліджуваній композиції;

4. За умов токсичної дії парацетамолу зростає швидкість аскорбатзалежного утворення МДА в постмітохондріальній фракції, збільшується вміст супероксиданіону та гідроперекисів в мітохондріях печінки щурів. "Метавіт" та метіонін при одночасному введенні з парацетамолом попереджують підвищення зазначених показників, що свідчить про наявність у них антиоксидантних властивостей;

5. "Метавіт" та метіонін запобігають порушенню НАДН- та сукцинатцитохром С-редуктазної активності мітохондрій печінки щурів, отруєних парацетамолом;

6. За умов гострого отруєння парацетамолом, яке призводить до гіперферментемії, "Метавіт" сприяє зниженню аланін- та аспартатамінотрансферазної активності сироватки крові майже в 2 та 1,5 рази, відповідно, не поступаючись метіоніну, що вказує на гепатопротекторні властивості "Метавіту";

7. При гострому отруєнні мишей парацетамолом, введеним в шлунок ізольовано, в комбінації з етанолом та за умов хронічної дії етанолу, захисний індекс "Метавіту" складає відповідно 3,05, 2,83 та 2,0;

8. "Метавіт" на моделях хімічної та термічної ноцицептивної стимуляції мишей не знижує анальгезуючу активність парацетамолу.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив композиції "Метавіт" на процеси детоксикації в печінці щурів, отруєних ацетамінофеном / співавт. В.М. Коваленко, О.С. Волошина, Ю.М. Пархоменко // Современные проблемы токсикологии. - 1999. - №4. - С. 36-39.

2. Особливості функціонування ферментів дихального ланцюга мітохондрій печінки щурів за умов отруєння парацетамолом та коригування вітамінною композицією "Метавіт" / співавт. І.С. Блажчук, В.М. Коваленко, Г.М. Шаяхметова, В.Л. Сингаєвська, Ю.М. Пархоменко // Ліки. - 1999. - №5-6. - С. 71-74. фармакологічний парацетамол анальгетик

3. Дослідження антиоксидантних і гепатопротекторних властивостей композиції "Метавіт" за умов гострого отруєння ацетамінофеном / співавт. В.М. Коваленко, Г.М. Шаяхметова, Ю.М. Пархоменко // Современные проблемы токсикологии. - 2000. - №1. - С. 53-56.

4. Вплив композиції "Метавіт" на процеси детоксикації парацетамолу у щурів за умов хронічної дії алкоголю / співавт. Коваленко В.М., Волошина О.С., Пархоменко Ю.М. // Львівський медичний часопис. - 2000. - №1. - С. 104-107.

5. Вплив композиції Метавіт на механізми токсикогенезу парацетамолу в комбінації з етиловим спиртом / співавт. Коваленко В.М., Шаяхметова Г.М., Волошина О.С., Донченко Г.В. // Медична хімія. - 2000. - №4. - С. 31-35.

6. Актопротекторні та детоксикуючі властивості оригінальної композиції адаптогенної дії / співавт. В.О. Охріменко // Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, Тернопіль, 6-8 травня 1998. - С. 74-75.

7. Дослідження механізмів біотрансформації парацетамолу в печінці щурів за умов його передозування / співавт. В.М. Коваленко // Науч. конф. “Актуальные проблемы токсикологии”, Киев, сентябрь 1999. - С. 33.

8. Вплив композиції "Метавіт" на процеси біотрансформації парацетамолу у щурів за умов хронічної дії алкоголю / співавт. В.М. Коваленко, О.С. Волошина // I Українська конференція молодих вчених присвячена памяті академіка В.В. Фролькіса, Київ, 31 березня - 1 квітня 2000. - С. 24-26.

9. Вплив композиції "Метавіт" на І фазу біотрансформації парацетамолу, введеного щурам в комбінації з етиловим спиртом / співавт. В.М. Коваленко, Г.М. Шаяхметова, О.С. Волошина // Всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених, Київ, 16-17 жовтня 2000. - С. 18.

10. Біохімічні показники гепатопротекторної ефективності Метавіту при введенні парацетамолу щурам з експериментальним алкоголізмом // Науково-практична конференція молодих вчених “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”, Київ, 7 грудня 2000. - С. 8-9.

Размещено на .ru