Експериментальне обґрунтування застосування кверцетину для корекції метаболічних проявів синдрому інсулінорезистентності - Автореферат

Метаболічний синдром (МС) або синдром інсулінорезистентності являє собою комплекс гормональних та метаболічних порушень, які збільшують ризик серцево-судинних захворювань удвічі, а розвиток цукрового діабету (ЦД) 2 типу - в пять разів у порівнянні з особами без ознак даного синдрому (Zachary T., 2005). В останні роки значна увага приділяється дослідженню ролі оксидативного стресу в індукції різних складових МС, зокрема, інсулінорезистентності (Evans J. L. et al., 2003), ендотеліальної дисфункції (Higashi Y. et al., 2009), прозапального (Morgan M. J., 2011) та протромботичного стану (Freedman J. E., 2008). У звязку з цим існує необхідність проведення додаткових експериментальних досліджень кверцетину, зокрема у вигляді фармацевтичних композицій з поліпшеними фармакокінетичними властивостями, для обґрунтування його ефективності як потенційного засобу для корекції різних складових МС. Данилевського АМН України» і є фрагментом НДР АМН 03.07 «Визначення особливостей прояву метаболічного синдрому та потенційних засобів для його корекції за умов дефіциту естрогенів (експериментальне дослідження) (№ держреєстрації 0107 U 000425) та госпрозрахункових НДР «Доклінічне вивчення впливу таблеток квертину на основні чинники ризику серцево-судинної патології за умов пре-та діабету у щурів», «Вивчення впливу таблеток «Квертин» на біоенергетичні процеси та оксидантний статус мітохондрій серця у щурів із метаболічним синдромом». Дослідити вплив кверцетину на функціональний стан серцево-судинної системи у щурів із метаболічним синдромом, індукованим високофруктозною дієтою.Для первинного фармакологічного скринінгу були відібрані похідні ізофлавонів (геністеїн), флавон-3-олів (кверцетин), халконів (2"-гідроксихалкон) та синтетичні похідні флавон-3-олу з різними електронними властивостями замісників. Для дослідження впливу кверцетину на метаболічні чинники синдрому інсулінорезистентності у щурів використовували препарат виробництва ЗАТ НВЦ “Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод” (Україна) - „Квертин”. Стан антиоксидантної системи захисту характеризували за рівнем церулоплазміну в сироватці крові, відновленого глутатіону (ВГ) (Путіліна Ф. Є., 1982) в гомогенатах серця, печінки та мітохондріях серця, а також за активністю ключових ферментів - супероксиддисмутази (СОД), каталази, глутатіонпероксидази (ГПО) (Арутюнян А. В. та співавт., 2000) в гомогенатах печінки та серця, а також в ізольованих мітохондріях серця. Аналіз залежності біологічної активності похідних флавон-3-олів (до яких належить і кверцетин) від структури, зокрема, від хімічних властивостей замісників та їх положення у А-та В-кільці, показав, що наявність електрон-донорних замісників у парата мета-положенні В-кільця призводить до посилення антиоксидантних властивостей сполук, тоді як наявність електрон-акцепторних замісників у цих положеннях, навпаки, супроводжується зниженням АОА флавон-3-олу. В результаті проведених досліджень було встановлено, що профілактичне застосування кверцетину дозі 50 мг/кг маси тіла гальмує розвиток інтолерантності до вуглеводів та інсулінорезистентності, про що свідчило зниження площини під глікемічними кривими (р <0,05) під час ВЧТТГ та підвищення коефіцієнта чутливості до інсуліну (р <0,05) у самців щурів, яких утримували протягом восьми тижнів на ВЖД (рис.У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі, яка полягає у експериментальному обґрунтуванні перспективності застосування кверцетину для корекції основних складових метаболічного синдрому різного ґенезу (індукованого високожировою, високовуглеводною дієтою та їх сполученням з гіпоестрогенією). Встановлено, що застосування кверцетину у самців щурів із метаболічним синдромом, індукованим високожировою дієтою, сприяє поліпшенню толерантності до вуглеводів та чутливості до інсуліну; гальмує абдомінальне ожиріння та попереджує розвиток прозапального стану; знижує рівень нейтральних ліпідів в сироватці крові, печінці та серцевому мязі; попереджує порушення окисно-відновлювального балансу в печінці та серцевому мязі; запобігає зменшенню продукції та/або біодоступності оксиду нітрогену та нормалізує тромбоцитарну ланку гемостазу.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі, яка полягає у експериментальному обґрунтуванні перспективності застосування кверцетину для корекції основних складових метаболічного синдрому різного ґенезу (індукованого високожировою, високовуглеводною дієтою та їх сполученням з гіпоестрогенією).

1. Згідно даних первинного фармакологічного скринінгу серед представників різних класів флавоноїдів та синтетичних похідних флавон-3-олу встановлено, що найбільш виразні антиоксидантні властивості притаманні кверцетину (3",4",5,7-тетрагідроксифлавон-3-олу).

2. Встановлено, що застосування кверцетину у самців щурів із метаболічним синдромом, індукованим високожировою дієтою, сприяє поліпшенню толерантності до вуглеводів та чутливості до інсуліну; гальмує абдомінальне ожиріння та попереджує розвиток прозапального стану; знижує рівень нейтральних ліпідів в сироватці крові, печінці та серцевому мязі; попереджує порушення окисно-відновлювального балансу в печінці та серцевому мязі; запобігає зменшенню продукції та/або біодоступності оксиду нітрогену та нормалізує тромбоцитарну ланку гемостазу.

3. Пероральне застосування кверцетину у тварин із метаболічним синдромом, індукованим високожировою дієтою, на тлі гіпоестрогенії, призводить до поліпшення чутливості до інсуліну та толерантності до вуглеводів, зниження відносної маси вісцерального жиру та оксидативного стресу в сироватці крові та серцевому м?язі, підвищення ендогенної продукції NO та поліпшення гемореологічних властивостей крові.

4. Встановлено, що кверцетин запобігає розвитку інтолерантності до вуглеводів, гіпертригліцеридемії та оксидативного стресу у оваріектомованих тварин за умов метаболічного синдрому, індукованого високоцукрозною дієтою. Показано, що застосування кверцетину у самців щурів із метаболічним синдромом, індукованим високофруктозною дієтою, гальмує розвиток основних чинників кардіо-метаболічного ризику, нормалізуючи біоенергетичні процеси в серцевому мязі, посилючи респіраторний контроль та знижуючи виразність оксидативного стресу у мітохондріях кардіоміоцитів.

5. Визначено, що кверцетин нормалізує функціональний стан серцево-судинної системи за рахунок позитивного впливу на систолічну та діастолічну активність серця та гальмування розвитку синусової тахікардії у щурів із метаболічним синдромом, індукованим високовуглеводною дієтою.

6. Виявлені фармакологічні властивості кверцетину, спрямовані на корекцію функціонально-метаболічних проявів синдрому інсулінорезистентності, обґрунтовують доцільність його клінічної апробації як потенційного препарату для профілактики та лікування метаболічного синдрому.

1. Особливості метаболічних проявів синдрому інсулінорезистентності за умов дефіциту естрогенів у щурів [Текст] / О. Ю. Боріков, Н. І. Горбенко, С. В. Оксененко, Н. А. Кірілова, В. В. Рисована, А. В. Степанова // Практична медицина. - 2008. - Т. 14, №2. - С. 118-126. (Дисертант особисто досліджував біохімічні та біофізичні показники, проводив статистичну обробку та оформлення результатів у вигляді статті).

2. Боріков, О. Ю. Вплив кверцетину на метаболічні прояви синдрому інсулінорезистентності за умов дефіциту естрогенів [Текст] / О. Ю. Боріков, Н. І. Горбенко // Проблеми ендокринної патології. - 2009. - № 2. - С. 65-71. (Дисертант брав безпосередню участь у плануванні та постановці експерименту, здійснював збір матеріалу, проводив біохімічні дослідження, статистичну обробку, оформлення результатів у вигляді статті).

3. Боріков, О. Ю. Вплив кверцетину на розвиток синдрому інсулінорезистентності у самців щурів за умов високожирової дієти [Текст] / О. Ю. Боріков, Н. І. Горбенко // Проблеми ендокринної патології. - 2009. - № 4. - С. 64-70. (Дисертант брав безпосередню участь в отриманні експериментальних даних та їх аналізі, проводив статистичну обробку, оформлення результатів у вигляді статті).

4. Боріков, О. Ю. Протективний ефект кверцетину щодо розвитку метаболічного синдрому, індукованого високожировою дієтою у оваріектомованих щурів [Текст] / О. Ю. Боріков // Проблеми ендокринної патології. - 2010. - № 4 . - С. 85-93.

5. Боріков, О. Ю. Антиоксидантна активність представників різних класів флавоноїдів in vitro [Текст] / О. Ю. Боріков // Вісник фармації. - 2010. - № 3. - С. 73-75.

6. Пат. 93705 С2 Україна, МПК A61K 31/353, A61K 31/732, A61K 47/26, A61K 47/10, А61Р 3/00. Фармацевтична композиція на основі кверцетину та спосіб корекції складових метаболічного синдрому / Н. І. Горбенко, О. Ю. Боріков, Л. В. Безпалько, А. С. Шаламай, В. І. Кобилінська, Р. О. Тищенко, В. Ф. Усенко, Е. О. Сова (UA) ; - № а 2008 12124 UA; заявл. 13.10.2008.; опубл. 10.03.2011, Бюл. № 5. - 7 с. (Дисертант брав безпосередню участь в отриманні експериментальних даних та їх аналізі, проводив статистичну обробку, оформленні результатів у вигляді патенту)

За матеріалами дисертації опубліковано також 13 тез доповідей у збірниках та матеріалах вітчизняних та міжнародних симпозіумів та конференцій.