Експериментальне обґрунтування використання ліпосомальної форми кверцетину при серцево-судинних захворюваннях - Автореферат

Останнім часом в Україні патологія серця складає 64% від загальної кількості захворювань та 1/3 всіх випадків первинної інвалідності (Спаська Г.О., 2003; Талаева Т.В. и соавт., 2003). Дослідженнями, які проведені останніми роками, встановлено, що в патогенезі захворювань міокарду важливу роль відіграє активація процесів вільнорадикального окиснення (ВРО), які призводять до ушкодження та загибелі кардіоміоцитів (Ланкін В.З., Тіхазе А.К., 2000). Враховуючи вищевикладене, актуальним є вивчення та експериментальне обгрунтування доцільності застосування при захворюваннях серцево-судинної системи нової інєкційної ліпосомальної форми кверцетину - препарату ліпофлавон, що розроблена вченими Інституту фармакології та токсикології АМН України. Для досягнення вказаної мети необхідно було вирішити такі завдання: - теоретично обґрунтувати доцільність застосування ліпофлавону при серцево-судинній патології; При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, біохімічні, фізичні, гістологічні методи дослідження та методи математичної статистики.Лікувально-профілактичний режим введення був використаний також на моделі ізадринового міокардиту: досліджувані препарати (ліпофлавон - внутрішньовенно, кверцетин - перорально) вводили за 1 годину до розчину ізадрину та через 2 години після протягом всього періоду моделювання патології (4 дні). На моделях доксорубіцинової кардіоміопатії і ізадриновому міокардиті активність каталази визначали за реакцією з 4% розчином молібдату амонію (Королюк М.А., Іванова Л.І., 1988); активність СОД - за методом, який базується на фотометричному визначенні швидкості інгібування супероксиддисмутазою аутоокиснення адреналіну (Брусова О.С., Герасимова А.М., 1976). У ході експериментальних досліджень на моделі ізадринового міокардиту доведено, що за більшістю досліджуваних показників - рівнем ТБК-реактантів у гомогенаті міокарду і в сироватці крові; активністю ферменту АСАТ у сироватці крові; величиною МКС; показниками ЕКГ (ЧСС, СП, сегмент ST) кардіопротекторна активність ліпофлавону в дозі 94 мг/кг не поступалася такій у дозі 188 мг/кг. Наведені в таблиці 3 результати експериментальних досліджень свідчать, що ліпофлавон в дозі 188 мг/кг найбільш виражено підвищував активність СОД (на 95%-96%) в гомогенаті міокарду та сироватці крові і в дозі 94 мг/кг (90% і 61%) відповідно на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (р?0,05) та каталази (на 40%-41%) в гомогенаті міокарду на моделі ізадринового міокардиту (р?0,05). Вплив препарату порівняння кверцетину на активність ферментів ендогенної антиоксидантної системи, а саме СОД (підвищував на 43% в гомогенаті міокарду та на 72% в сироватці крові на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії; на 9% і 17%, відповідно, на моделі ізадринового міокардиту) та каталази (підвищував у середньому на 21% і 28% на моделях доксорубіцинової кардіоміопатії і ізадринового міокардиту) був значно менший, ніж при введенні ліпофлавону.Зясовано, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг виявив більш виражену (в 1,4 разу) кардіопротекторну активність, ніж пероральна форма кверцетину на моделі ізадринового міокардиту. Доведено, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг за показником виживання тварин, впливом на гальмування процесів цитолізу, вільнорадикального окиснення переважає препарат корвітин на моделі адреналінового міокардиту. Порівнюючі кардіопротекторну дію на різних моделях ураження міокарду, встановлено, що більш виражену кардіопротекторну активність ліпофлавон виявив на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (52%) у порівнянні з кверцетином (34,3%) та на моделі адреналінового міокардиту (48%) у порівнянні з корвітином (30%).

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі теоретично та експериментально обгрунтовано доцільність застосування ліпофлавону для лікування серцево-судинних захворювань.

1. Встановлена виражена кардіопротекторна активність ліпофлавону в дозах 94 мг/кг та 188 мг/кг на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (субхронічне ураження міокарду).

2. Досліджені та доведені виражені кардіопротекторні властивості ліпофлавону в дозі 94 мг/кг на катехоламін-обумовлених моделях ураження міокарду (ізадриновому і адреналіновому міокардитах).

3. Зясовано, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг виявив більш виражену (в 1,4 разу) кардіопротекторну активність, ніж пероральна форма кверцетину на моделі ізадринового міокардиту.

4. Доведено, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг за показником виживання тварин, впливом на гальмування процесів цитолізу, вільнорадикального окиснення переважає препарат корвітин на моделі адреналінового міокардиту.

5. Порівнюючі кардіопротекторну дію на різних моделях ураження міокарду, встановлено, що більш виражену кардіопротекторну активність ліпофлавон виявив на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (52%) у порівнянні з кверцетином (34,3%) та на моделі адреналінового міокардиту (48%) у порівнянні з корвітином (30%).

6. Встановлено антиексудативні властивості ліпофлавону, що переважають такі в кверцетину в 1,3 разу на моделях карагенінового і зимозанового запалення лапи щурів.

7. Доведено, що ліпофлавон проявляє гіполіпідемічну дію, яка виражається зменшенням рівня загального холестерину в сироватці крові в середньому в 1,5 разу, ліпопротеїнів низької щільності (атерогенний фактор) - в 1,3 разу та підвищенням рівня ліпопротеїнів високої щільності (антиатерогенний фактор) в 1,4 разу (р ? 0,05).

8. Кардіопротекторна дія ліпофлавону, яка реалізується через нормалізацію процесів вільнорадикального окиснення і стану антиоксидантної системи та наявністю у нього гіполіпідемічних, протизапальних властивостей, дозволяє рекомендувати препарат в комплексній терапії кардіопатологій (гострого інфаркту міокарду, міокардиту, стенокардії), а також для попередження розвитку кардіодистрофії при проведенні хіміотерапії хворим на рак молочної залози.

1. Стефанов О.В., Л.В. Деримедвідь, С.М. Дроговоз, Т.О. Куценко, Г.В. Бєлік. Методичні рекомендації “Оптимізація вибору антиоксидантів у терапії серцево-судинних захворювань” - Х.: Вид-во НФАУ, 2003. - 30 с. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обгрунтуванні дослідження та підборі теоретичного матеріалу; проведення частини експериментів; участь у аналізі одержаних результатів, участь у підготовці та оформленні видання)

2. Бєлік Г.В., Столєтов Ю.В. Перспективи застосування ліпосомальних препаратів в кардіології // Медична хімія. - №3. - 2005.- С.109-114. (Особистий внесок здобувача: участь у теоретичному обгрунтуванні дослідження; проведення експеримента; аналіз одержаних результатів, участь у підготовці статті)

3. Бєлік Г.В. Досвід використання кверцетину в кардіології // Клінічна фармація. - Т.9. №1 . - 2005. - С. 4-7.

4. Бєлік Г.В., Деримедвідь Л.В., Горбань Е.М. Особливості кардіопротекторних властивостей ліпосомальної форми кверцетину при експериментальному ізадриновому міокардиті // Медична хімія. - Т.7. №1. - 2005. - С.11-15. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту; аналіз одержаних результатів, участь у підготовці статті)

5. Бєлік Г.В., Григорєва Г.С., Деримедвідь Л.В. Особливості кардіопротекторної дії ліпосомальної форми кверцетину на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії у щурів // Ліки. - № 5-6. - 2004.- С. 60-63. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту; аналіз одержаних результатів, участь у підготовці статті)

6. Бєлік Г.В., Столєтов Ю.В., Дроговоз С.М., Григорєва Г.С. Порівняння кардіопротекторної активності ліпосомальної та водорозчинної лікарських форм кверцетину // Фармаком. - № 4. - 2005. - С. 107-110. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експерименту; аналіз одержаних результатів, участь у підготовці статті)

7. Вовк Г.В., Ушаков С.В., Бєлік Г.В. Досвід використання антиоксиданту кверцетину в кардіології //Тез. доп. наук. конф. молодих вчених та студ. НФАУ. - Харків. - 2002. - С.141.

8. Бєлих А.В., Бєлих О.В., Бєлік Г.В. Застосування антиоксидантних засобів для лікування серцево-судинних захворювань // Тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. - НФАУ. - Харків.- 2003. - С.134.

9. Саєнко Н., Стабецька О., Бєлік Г.В. Особливості дії ліпосомальної форми кверцетину при кардіоміопатії // Тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. - НФАУ. - Харків.- 2004. - С. 180.

10. Бєлік Г.В. Особливості протизапальної дії ліпосомальної форми кверцетину // Тез. доп. міжнар. студ. конф. “Молодь медицини майбутнього” 2005р. - Одеса. - 2005. - С. 104.

11. Бєлік Г.В. Вивчення кардіопротекторних властивостей ліпосомальної форми кверцетину на моделі адреналінового мікронекрозу // “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” - Мат. VI Нац. зїзду фармацевтів України 28-30 вересня 2005р. - Харків. - 2005. - С. 478.

12. Бєлік Г.В, Григорєва Г.С. Переваги ліпосомальної форми кверцетину (препарату ліпофлавон) перед пероральною // Тез. доп. II наук-практ. конф. молодих вчених та спеціалістів “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”, 22 грудня 2005р. - Київ. - 2005. - С. 5-6.