Експериментальне обґрунтування підходів до вибору ефективних психофармакологічних засобів для лікування стійкого патологічного стану мозку - Автореферат

За останні роки було запропоновано декілька концепцій, в основу яких було покладено функціональний підхід до дослідження механізмів розвитку патології мозку (А.М.Вейн, 1974; М.М.Хананашвили, 1984; Г.Н.Крыжановский, 1980, 1997, 2002 та ін.). Серед них особливу увагу привертає концепція Г.М.Крижанівського (1980) про те, що розлади функцій головного мозку обумовлені утворенням патологічної системи, яка включає нову патологічну інтеграцію первинно і вторинно змінених структур головного мозку. В його основу покладено гіпотезу про те , що в умовах стійкого патологічного стану головного мозку поліпшуючий вплив чинять ті засоби, які порушують функціональну активність матриці довгострокової памяті, а речовини, що її стимулюють, навпаки, будуть погіршувати стан тварин. Для перевірки вище зазначеного нами були обрані: нейролептики, які блокують психоемоційні розлади (В.М.Коваленко, О.П.Вікторов, 2000;) і, як вважається, істотно не впливають на память у хворих; антидепресанти, які разом із поліпшенням емоційного стану покращують мнестичні реакції; (С.Н.Мосолов, 2002; 2003; E.Richelson, 1991) та ноотропні засоби, які переважно стимулюють процеси навчання та памяті (C.Giurgea, F.Moyersoons, 1972; Т.А. Визначити, можливість використання підгострого введення сиднокарба для створення стійкого патологічного стану головного мозку шляхом комплексної оцінки змін поведінки, стану умовно - рефлекторної памяті, концентрації катехоламінів та нервовоспецифічного білка S-100;Модель стійкого патологічного стану головного мозку у щурів створювали шляхом внутрішньошлункового введення сиднокарбу в дозі 5 мг/кг 2 рази на день протягом 14 діб. Для співставлення із СПС мозку, викликаних іншими факторами, нами були обрані: двотижневе внутрішньочеревне введення апоморфіна гідрохлориду в дозі 1 мг/кг двічі на добу (Л.Х.Алликметс, 1993) і експериментальний невротичний стан, викликаний за методикою “конфлікту аферентних збуджень” (Ф.П.Ведяев, Т.М.Воробьева, 1983). Для вивчення фармакологічної активності, в умовах СПС, викликаного сиднокарбом, використовували наступні психофармакологічні засоби та пептиди вазопресинового ряду: аміназин - 5 мг/кг, галоперідол, дроперідол обидва по 0,25 мг/кг, сульпірид - 100 мг/кг, меліпрамін та амітриптілін - по 2,5 мг/кг, пірацетам - 500 мг/кг, аргінін-вазопресин (АВП) - 1 мкг/кг, 2 - гліцин-дезгліцинамід-аргінін-вазопресин (2Г-ДГА-АВП)-20 мкг/кг. Зміни показників поведінки щурів на фоні дії психофармакологічних засобів у інтактних тварин та при стійкому патологічному стані мозку визначали в установці “відкрите поле” (Я. В звязку з цим, нами були співставленні вивчаємі показники стійкого патологічного стану мозку в умовах експериментального неврозу та експериментальних психотичних розладів, викликаних застосуванням сиднокарбу і апоморфіну.В умовах модуляції активності адренергічних механізмів, шляхом підгострого введення сиднокарбу, формується стійкий патологічний стан мозку при якому, істотно змінюються процеси поведінки та памяті тварин, характер впливу на них провідних груп психофармакологічних (нейролептики, антидепресанти та ноотропні речовини) препаратів, а також вміст адреналіну, норадреналіну і білка S-100 як в структурах головного мозку, так і в сироватці крові; Введення сиднокарбу протягом 14 діб в дозі 5 мг/кг викликає у щурів появу стереотипних форм поведінки, зниження тривожності, збільшення агресивності, не впливає на збереження, але поліпшує формування і відтворення умовної реакції пасивного уникнення та погіршує показники виконання умовної реакції активного уникання (УРАУ), що супроводжувалося накопиченням в тканині смугастого тіла та гіпокампа адреналіну, норадреналіну та білка S-100, тоді як в сироватці крові зменшення рівня катехоламінів співпадало з підвищенням концентрації вивчаємого нервовоспецифічного білка ; Типові нейролептики (аміназин та галоперідол, в дозі 5 мг/кг та 0,25 мг/кг, які вводили внутрішньочеревно) виявляють за звичайних і в умовах стійкого патологічного стану мозку однакову, але зростаючу за виразністю дію на поведінку, зменшуючи неспокій, рухливість та дослідницьку активність щурів.

Основний зміст роботи

Дисертаційна робота присвячена актуальній задачі фармакології - оптимізації вибору психотропних лікарських засобів в умовах стійкого патологічного стану мозку шляхом визначення в крові концентрації катехоламінів та вмісту білка S-100.

В умовах модуляції активності адренергічних механізмів, шляхом підгострого введення сиднокарбу, формується стійкий патологічний стан мозку при якому, істотно змінюються процеси поведінки та памяті тварин, характер впливу на них провідних груп психофармакологічних (нейролептики, антидепресанти та ноотропні речовини) препаратів, а також вміст адреналіну, норадреналіну і білка S-100 як в структурах головного мозку, так і в сироватці крові;

Введення сиднокарбу протягом 14 діб в дозі 5 мг/кг викликає у щурів появу стереотипних форм поведінки, зниження тривожності, збільшення агресивності, не впливає на збереження, але поліпшує формування і відтворення умовної реакції пасивного уникнення та погіршує показники виконання умовної реакції активного уникання (УРАУ), що супроводжувалося накопиченням в тканині смугастого тіла та гіпокампа адреналіну, норадреналіну та білка S-100, тоді як в сироватці крові зменшення рівня катехоламінів співпадало з підвищенням концентрації вивчаємого нервовоспецифічного білка ;

Типові нейролептики (аміназин та галоперідол, в дозі 5 мг/кг та 0,25 мг/кг, які вводили внутрішньочеревно) виявляють за звичайних і в умовах стійкого патологічного стану мозку однакову, але зростаючу за виразністю дію на поведінку, зменшуючи неспокій, рухливість та дослідницьку активність щурів. При СПС погіршення показників памяті змінюється, при використанні цих ЛЗ, на покращення виконання УРАУ. Галоперідол, в дозі 0,25 мг/кг, викликає накопичення адреналіну, норадреналіну та білка S-100 в тканині фронтальної кори та Варолієвого моста;

Сульпірид (в дозі 100 мг/кг, вводили - внутрішньошлунково) пригнічує показники поведінки, але не впливає на агресивність та покращує виконання УРАУ у тварин з нормально функціонуючою ЦНС. В умовах СПС даний лікарський засіб втрачає вплив на рухливість, підвищує агресивність, поглиблює зменшення тривожності і уповільнює перебіг мнестичних реакцій у щурів;

Антидепресанти (меліпрамін та, особливо, амітриптілін) в звичайних умовах знижують тривожність та погіршують показники УРАУ. При стійкому патологічному стані мозку амітриптілін блокує стереотипні форми поведінки та агресивність, тоді як, меліпрамін збільшує поведінкову стереотипію у щурів. При психотичних розладах меліпрамін втрачає вплив, а амітриптілін набуває здатності покращувати УРАУ. Позитивна дія амітриптіліна супроводжується накопиченням НА у ФК та ВМ, при зменшенні концентрації білка S-100 в гальмівних (смугасте тіло та гіпокамп) структурах ЦНС на 45,8% і 86,1% відповідно (р < 0,05 );

Речовини з ноотропною активністю (пірацетам в дозі 500 мг/кг, аргінін-вазопресин в дозі 1 мкг/кг, 2-гліцин - дезгліцинамід аргінін-вазопресин в дозі 20 мкг/кг - вводили внутрішньочеревно ) в звичайних умовах зменшують тривожність, підвищують агресивність і стимулюють процеси памяті, але в умовах СПС ці речовини підсилюють рухову стереотипію, агресивність, знижують неспокій та погіршують (особливо, пірацетам) показники памяті;

Аналіз взаємовідношень концентрації катехоламінів та білка S-100 у досліджених структурах ЦНС та сироватці крові показав, що як на фоні дії сиднокарба, так і в умовах застосування аміназина, галоперідола, амітриптіліна та речовин з ноотропною активністю спостерігається взаємозвязок між мозковими і сироватковими пулами цих речовин, що дозволяє використовувати їх в якості обєктивних лабораторно-діагностичних тестів оцінки стану психотичних розладів та ефективності застосування психофармакологічних засобів в психіатрії та неврології.

1. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Зміни показників перебігу мнестичних процесів та вмісту катехоламінів структур мозку в умовах експериментального неврозу // Медичні перспективи. -2002.- Т.7, № 1 .- С. 26-28.

Дисертантом самостійно проведено виділення досліджуємих структур головного мозку, проведені експерименти, виконано аналіз результатів дослідження, написано розділи статті - методика, результати, зроблені висновки.

2. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Вплив дофаміноміметичних засобів на показники стану інтегративних функцій головного мозку // Запорожский мед. журнал.- 2004.- № 56 .- С. 37- 39.

Дисертантом самостійно виконані дослідження по вивченню змін рівня нейрохімічних показників під впливом досліджуємих речовин, проведено аналіз результатів цих досліджень, написано розділи статті: результати дослідження, обговорення результатів дослідження.

3. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Кушнір А.М.Зміни поведінки тварин в процесі формування експериментального психоза // Архів психіатрії .-2005.-Т.11, № 1(40). - С.80-83.

Дисертантом самостійно проведено аналіз результатів досліджень, написано розділи статті: результати дослідження, обговорення результатів дослідження.

4. Зубковская А.Г. Реактивные психозы, наблюдаемые при жизнеопасных ситуациях во время и после стихийных бедствий и катастроф // Актуальные проблемы неврологии: Сборник тезисов.- Днепропетровск, 1998. - С.119-120.

5. Дроздов А.Л., Зубковская А.Г., Кошелев О.С.. Влияние вазопрессинергических механизмов на извлечение энграмм условнорефлекторной памяти в условиях действия экопатологических факторов // V Міжнародна конф. “Франція та Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур”. Дн-ськ, 1998.- Т. 2. - С.80-81.

6. Зубковська Г.Г. Вивчення функціональних порушень у структурах мозку та повязаних з ними змін вмісту катехоламінів // Матеріали IV Міжнародної конференції. “Наука і освіта”, Дніпропетровськ, 2001.- Т.6., С.66.

7. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г., Авраменко Л.М.. Вплив нейротропних засобів на рівень катехоламінів у структурах мозку щурів за умов моделювання невротичного та психотичного станів // Тези доповідей: II Національний зїзд фармакологів України. - Дніпропетровськ , 2001. - С. 4.

8. Спосіб функціональної оцінки динаміки формування умовних реакцій уникнення тварини / Л.А.Дзяк, О.Г.Доронін, О.Л.Дроздов, Г.Г.Зубковська, В.І.Чорна. // Деклараційний патент 44124 А, “Бюлетень інтелект. та пром. власності України” .- 2002.- 2 с.

9. Дроздов А.Л., Зубковская А.Г.. Изменения поведения и памяти под влиянием веществ с ноотропной активностью при сформированном психотическом эквиваленте // Тез. конф.: I Всеукраїнська наукова конференція “Карповское чтение”. - Дніпропетровськ, 2004. - C. 18-19.

10. Дроздов А.Л., Зубковская А.Г., А.Н. Кушнир. Влияние антидепрессантов на процессы поведения и памяти в условиях экспериментального психоза // Тез. конф.: I Всеукраїнська наукова конференція “Карповское чтение”. - Дніпропетровськ, 2004. - C. 20-21.

11. Анатомія памяті: Атлас схем і рисунків провідних шляхів і структур нервової системи, що беруть участь у процесах памяті / О.Л.Дроздов, Л.А.Дзяк., В.О.Козлов, В.Д.Маковецький, А.М.Кушнір, Г.Г.Зубковська // Науково - методичний посібник. - Дніпропетровськ: “Арт-пресс”, 2004.- С.157-166.

Размещено на .ru