Експериментальне обґрунтування можливості використання нової комбінованої мазі для лікування тромбофлебіту - Автореферат

Розповсюдження хвороб вен серед осіб працездатного віку сягає 40-50%, та збільшується до 80-90% у старших вікових групах (Золоту-хін І.О., 2007; Wu O., Robertson L., 2005). Проте переважна більшість осіб, які мають венозні захворювання, зокрема, тромбофлебіти, не отримують належного лікування, особливо на початкових стадіях захворювання (Мішалов В.Г., 2002). Комплексний підхід до лікування тромбофлебітів поверхневих вен передбачає застосування лікарських засобів як системної, так і місцевої дії (Кириєнко О.І., Матюшенко О.А., 2006). Навіть ті препарати, які містять декілька компонентів (гель “Аесцин“, гель “Долобене”, мазь “Веногепанол”) мають ряд суттєвих недоліків, зокрема діють не на всі ланки патогенезу та не усувають усі симптоми венозних захворювань. З метою створення високоефективного та безпечного засобу для зовнішнього застосування вченими НФАУ разом зі співробітниками ЗАТ “ФФ “Дарниця” була розроблена нова комбінована мазь “Веногепар”, до складу якої введено гепарину натрієву сіль, кислоту мефенамову, троксерутин, мірамістин та диметилсульфоксид (ДМСО).Основними патофізіологічними проявами тромбофлебіту є запалення, набряк та тромбоутворення, - ось чому скринінгові дослідження фармакологічної активності мазі було проведено: - на моделі термічного запалення лапи у мишей (Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації), 2001; Мохорт М.А. та ін., 1992), - на моделі транссудативного набряку хвоста у щурів, викликаного накладанням оклюзії, що призводить до гальмування венозного відтоку при збереженні прохідності артеріальних судин та до зниження кровообігу у хвості на 2/3 (Nordman S., Dumont T., 1984; Лакіза О.Д. та ін., 1998) та вивчено вплив на реологічні властивості крові інтактних кролів методом коагулографії. Враховуючи те, що мазь “Веногепар” - комплексний препарат та не має на ринку повного аналога за хімічним складом, представляло інтерес паралельно дослідити протизапальну активність декількох препаратів, що обрані як препарати порівняння за хімічним складом і фармакологічною дією. Враховуючи склад діючих компонентів мазі “Веногепар” та показання до застосування, необхідною умовою дослідження специфічної фармакологічної активності стало вивчення ефективності препарату на моделі експериментального тромбофлебіту у кролів, викликаного накладанням лігатури та введенням хімічного подразника - розчину Люголя - у просвіт вени (Малоштан Л.М, 2001). Як препарати порівняння на моделі експериментального тромбофлебіту у кролів використовували засоби для лікування тромбофлебітів поверхневих вен, які є аналогами за показаннями до застосування: гепаринову мазь виробництва фармацевтичної фірми “Нижфарм” (Росія) та гель “Аесцин”, який містить диетиламіну саліцилат, аесцин та гепарин, виробництва фармацевтичної фірми “Polfa” (Польща). На фармацевтичному ринку України немає близьких до мазі “Веногепар” препаратів-аналогів за повним складом, тому препаратами порівняння для даного дослідження було обрано сучасні антимікробні засоби: мазь мірамістинову (ЗАТ “ФФ“Дарниця”), яка є частковим аналогом за складом, та комбінований засіб - мазь “Нітацид” (ЗАТ “ФФ“Дарниця”), що містить антимікробний компонент стрептоцид та компонент з протизапальною дією амінітрозол, і є аналогом за фармакологічними властивостями.Аналіз результатів усіх проведених досліджень дозволяє зробити висновок, що висока ефективність мазі “Веногепар” обумовлена різнобічністю фармакологічної дії компонентів мазі. У результаті вивчення специфічної фармакологічної ефективності нового комплексного препарату мазі “Веногепар” встановлено виражені протизапальні, антиалергічні, антитромботичні, гіпохолестеринемічні, протимікробні, протигрибкові властивості та здатність нормалізувати стан системи ПОЛ-АОС. У скринінгових дослідженнях за протизапальною, протинабряковою та антикоагуляційною дією встановлено оптимальний склад нової мазі “Веногепар”, що містить гепарину 10000 ОД, мефенамової кислоти 1%, троксерутину 2%, мірамістину 0,5% диметилсульфоксиду 3% та проксанолову основу. У виявленні протизапальної дії мазі “Веногепар” беруть участь такі механізми як пригнічення синтезу та вивільнення простагландинів, лейкотрієнів та гістаміну. На морфоструктурному рівні доведено, що мазь “Веногепар” за рахунок комплексного складу чинить виражену лікувальну дію: стінка вени не зруйнована, вена прохідна для току крові, в оточуючих тканинах відсутні явища крововиливу та плазмодіапедезу.

Основний зміст роботи

У дисертації теоретично та експериментально обгрунтовано доцільність використання нової комплексної мазі, призначеної для лікування венозних захворювань, зокрема поверхневих тромбофлебітів. Аналіз результатів усіх проведених досліджень дозволяє зробити висновок, що висока ефективність мазі “Веногепар” обумовлена різнобічністю фармакологічної дії компонентів мазі. У результаті вивчення специфічної фармакологічної ефективності нового комплексного препарату мазі “Веногепар” встановлено виражені протизапальні, антиалергічні, антитромботичні, гіпохолестеринемічні, протимікробні, протигрибкові властивості та здатність нормалізувати стан системи ПОЛ-АОС.

1. У скринінгових дослідженнях за протизапальною, протинабряковою та антикоагуляційною дією встановлено оптимальний склад нової мазі “Веногепар”, що містить гепарину 10000 ОД, мефенамової кислоти 1%, троксерутину 2%, мірамістину 0,5% диметилсульфоксиду 3% та проксанолову основу.

2. Встановлені виражені протизапальні властивості мазі “Веногепар” на моделях запалення, викликаного різними флоготропними агентами. На моделі карагенінового запалення активність мазі „Веногепар” становила 49 %, на моделі зимозанового набряку - 42% на моделі гістамінового набряку - 57 %. У виявленні протизапальної дії мазі “Веногепар” беруть участь такі механізми як пригнічення синтезу та вивільнення простагландинів, лейкотрієнів та гістаміну.

3. На моделі експериментального тромбофлебіту у кролів встановлена позитивна динаміка клінічних та біохімічних показників. На морфоструктурному рівні доведено, що мазь “Веногепар” за рахунок комплексного складу чинить виражену лікувальну дію: стінка вени не зруйнована, вена прохідна для току крові, в оточуючих тканинах відсутні явища крововиливу та плазмодіапедезу. Дослідна мазь за клінічними, біохімічними та морфологічними показниками перевершує ефективність препаратів порівняння - гелю “Аесцин” та гепаринової мазі.

4. В умовах in vitro встановлено широкий спектр антимікробної активності мазі “Веногепар” по відношенню до аеробних, анаеробних мікроорганізмів та грибів. Мазь “Веногепар” виявляє більш високу активність, ніж мазь мірамістинова по відношенню до більшості збудників.

5. В умовах in vivo на моделі кандидозної інфекції у мишей встановлена протигрибкова дія мазі „Веногепар”. За ступенем протикандидозної дії мазь “Веногепар” еквівалентна мазі мірамістиновій. На моделі гнійної рани на мишах, викликаної стафілококом та синєгнійною паличкою, згідно з результатами мікробіологічних досліджень встановлена висока ефективність мазі “Веногепар”. Мазь “Веногепар” за всіма показниками переважає мазі мірамістинову та “Нітацид”.

6. Мазь “Веногепар” при нашкірному та внутрішньошлунковому застосуванні є відносно нешкідливою речовиною, не проявляє місцевоподразнювальної та алергізувальної дії. При тривалому нанесенні не викликає дерматотоксичного ефекту.

1. Яковлєва Л.В., Беркало Н.М., Загорій Г.В. Скринінгові дослідження фармакологічних властивостей мазі для лікування тромбофлебіту // Вісник фармації. - № 2 (30). - 2002. - С.128-130. (Проведення скринінгу нової мазі за протизапальною та протинабряковою дією. Аналіз і узагальнення отриманих даних, підготовка до друку).

2. Яковлєва Л.В., Беркало Н.М.Дослідження впливу мазі “Веногепар” на динаміку деяких показників на тлі експериментального тромбозу у кролів // Клінічна фармація. - №4. - 2004. - С.54-58 (Проведено дослідження впливу мазі „Веногепар” на протікання експериментального тромбофлебіту. Аналіз, узагальнення отриманих даних, підготовка до друку).

3. Вивчення протимікробної активності мазі “Веногепар” в умовах гнійної рани на мишах / Л.В.Яковлєва, Н.М.Беркало, Л.Ф.Сілаєва, В.П. Невзоров // Вісник фармації. - № 1(41). - 2005. - С.73-77 (Проведення експериментальних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих даних, підготовка до друку).

4. Ларяновська Ю.Б., Беркало Н.М. Вплив мазі „Веногепар” на морфологічні аспекти експериментального тромбофлебіту у кролів // Фармаком. - № 4. - 2005. - С.100-105 (Проведено експериментальне вивчення лікувальних властивостей мазі „Веногепар”, аналіз і узагальнення результатів, написана стаття).

5. Яковлєва Л.В., Беркало Н.М. Токсикологічна характеристика нового лікарського засобу для місцевого застосування - мазі „Веногепар” // Клінічна фармація. - Т.9. - №3. - 2005. - С.51-55 (Вивчено специфічну токсичність мазі „Веногепар”. Написана стаття.).

6. Деклалаційний патент на винахід 72670 А, Україна, МПК А 61К31/74; А 61К9/16. Мазь „Веногепар” / Г.В.Загорій, Н.М.Беркало, О.А.Рубан, В.І.Чуєшов, Л.В.Яковлєва, Ю.М.Добровольський, Н.І.Філімонова, В.М.Грудько; Заявл.10.06.2002; Опубл.15.03.2005, Бюл.№2.

7. Цубанова Н.А., Беркало Н.М. Корекція порушень ліпідного профілю на тлі тромбофлебіту новими препаратами для лікування патологій вен // Кровообіг та гемостаз. Додаток. Перша Укр. конф. „Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування”. - Київ, 2004 - С.220 - 221 (Проведення експериментальних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих даних, підготовка до друку).

8. Беркало Н.М. Експериментальне дослідження протизапальної активності нової комбінованої мазі, призначеної для лікування тромбофлебіту. “Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині: Матеріали науково-практичної конференції (тези доповідей) - Київ: “Четверта хвиля”. - 2003. - С.123.

9. Беркало Н.М. Мазь “Веногепар ” - новий комплексний засіб для лікування хронічної венозної недостатності / Збірник матеріалів конференції "Нові досягнення клінічної та експериментальної фармакології протимікробних, протизапальних та політропних лікарських засобів". - Вінниця, 2004. - С.170-171.

10. Беркало Н.М. Дослідження деяких токсикологічних характеристик мазі, призначеної для лікування хронічної венозної недостатності // Матеріали до наукової конференції студентів і молодих вчених з міжнародною участю. - Вінниця: ”Нова книга”, 2004.- С.292.

11. Беркало Н.М. Антигістамінні властивості мазі”Веногепар”// Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали конференції. - Харків, 2005. - С.477-478.

12. Беркало Н.М. Вплив мазі „Веногепар” на протікання експериментального тромбофлебіту у кролів // Тези доповідей ІІ Міжнародної науково-практичної конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок”. - Харків, 2006. - С. 174.

13. Яковлєва Л.В., Беркало Н.М. Вивчення антилейкотрієнової дії мазі „Веногепар” // Матеріали VI Всеукраїнської науково-практичної конференції „Клінічна фармація в Україні”. - Харків, 2007. - С. 154.

14. Розширення номенклатури вітчизняних безрецептурних топічних засобів з венопротективною дією /Л.В.Яковлєва, О.В.Ткачова, Н.М.Беркало, К.П.Бездітко // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2007. - № 11 (2/2). - С.820.

15. Яковлєва Л.В., Беркало Н.М. Вивчення протимікробної дії мазі “Веногепар” // Тези Всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених „Актуальні питання створення нових лікарських засобів”. - Харків, 2007. - С. 267-268.