Експериментальне обґрунтування доцільності використання тіотриазоліну при опіковій хворобі - Автореферат

В останні роки, внаслідок вдосконалення ранньої протишокової терапії, активної хірургічної тактики і системної підтримки органів, летальність при масивних опіках зменшилась, а основною причиною смертності є сепсис та синдром поліорганної недостатності [H.Tang з співавт., 1999]. Існує велика кількість схем і методик лікування опікової хвороби, які включають (окрім хірургічного лікування рани) інфузійно-трансфузійну, медикаментозну терапію та методи екстракорпоральної детоксикації [Б.А.Парамонов, Я.О.Порембский, В.Г.Яблонский, 2000; L.Faldmo, M.Kravitz, 1993], але летальність при цій патології залишається на досить високому рівні і при важких опіках сягає 33-83% [А.А.Алексеев, В.А.Лавров, 1998]. У цьому плані нашу увагу привернув новий оригінальний вітчизняний препарат - тіотриазолін, фармакологічні властивості якого (мембраностабілізуюча, протиішемічна, протизапальна, імуномодулююча та стимулюючий вплив на регенерацію клітин [А.Д.Візір, З.О.Григорєва, С.В.Поливода, 1994; С.М.Дроговоз, С.І.Сальников, 1995; В.Р.Стець з співавт., 1995; Н.В.Васильєва, І.Ф.Мещишен, З.А.Мудрик, 1998; І.Ф.Беленічев , 1999; С.В.Мерзляк, 1999; Д.М.Болгов, 2001] чітко вписуються в патогенез опікової хвороби. Можливість застосування тіотриазоліну при опіковому шокові та його вплив на перебіг опікової хвороби на сьогодні не вивчались, що й стало предметом дослідження. Провести порівняльну характеристику ефективності впливу на перебіг експериментальної опікової хвороби тіотриазоліну та препаратів, що традиційно застосовуються в комбустіології - вітаміну Е й тренталу.Три групи мишей отримували тіотриазолін в дозах 100, 200 і 300 мг/кг маси (відповідно 5, 10 і 15% від LD50), одна група отримувала тіотриазолін в дозі 200 мг/кг в комбінації з натрію оксибутіратом в дозі 200 мг/кг; решта груп отримували окремо препарати, що традиційно застосовуються в лікуванні опікового шоку в терапевтично ефективних дозах: натрію оксибутірат - 200 мг/кг; емоксипін - 15 мг/кг; серміон - 0,5 мг/кг; дроперідол - 0,5 мг/кг; вітамін Е - 30 мг/кг; вінборон (ресинтезований фенікаберан) - 8 мг/кг; контрикал - 4000 ОД/кг; індометацин - 10 мг/кг; верапаміл - 0,2 мг/кг; преднізолон - 20 мг/кг; трентал - 10 мг/кг; омнопон - 6 мг/кг. Препарати (крім зазначених нижче) вводили одноразово внутрішньоочеревинно за 30 хв. до моделювання шоку; індометацин - внутрішньошлунково за 60 хв. до опіку; вітамін Е вводили двічі - за 1 добу та 60 хв. до експерименту внутрішньошлунково. Перша група - інтактні щури; друга група - тварини з опіком, що не отримували лікування - служила контролем; третя, четверта та пята групи тварин після опіку отримували відповідно тіотриазолін (100мг/кг маси тіла, внутрішньомязово), вітамін Е (30 мг/кг, внутрішньомязево), трентал (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно). Досліджувані препарати вводили через 30 хв після опіку, а далі тіотриазолін та трентал - два рази на добу о 10.00 та о 22.00, вітамін Е - один раз на добу о 10 год ранку до виведення тварин з експерименту. Так, на 3 добу після опіку у тварин, які отримували тіотриазолін в дозі 100 мг/кг, діурез був достовірно вищим ніж у контролі і дорівнював 1,53±0,12 мл/6год.Тіотриазолін (100-300 мг/кг, внутрішньоочеревинно) при попередньому (за 30 хв до опіку) одноразовому введені білим мишам проявляє протишокову дію в умовах термічної травми, повністю попереджуючи загибель тварин протягом перших 6 год. Лікування експериментальної опікової хвороби у білих щурів внутрішньомязевим введенням тіотриазоліну (100 мг/кг) протягом 28 діб супроводжується зниженням летальності тварин до 7,8% проти 40% у контрольній групі (p<0,01), перевершуючи за цим показником в три рази ефективність вітаміну Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та тренталу (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно). Введення тіотриазоліну (100 мг/кг внутрішньомязево) білим щурам з опіковою хворобою прискорює загоювання опікової рани, що проявляється зменшенням площі опікової поверхні на кінець досліду (28 доба) відносно контролю на 26,7% (p<0,05), за цим показником тіотриазолін перевершує вітамін Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та трентал (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно). В період максимальної токсемії (7 доба досліду) тіотриазолін (100 мг/кг внутрішньомязево) зменшує рівень пептидів середньої молекулярної маси на 23,6 % у порівнянні з контролем (р<0,05), в той час як вітамін Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та трентал (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно) не справляють позитивного впливу на цей показник.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакопрофілактики та фармакотерапії експериментальної опікової хвороби шляхом використання тіотриазоліну як лікарського засобу з політропною дією.

Тіотриазолін (100-300 мг/кг, внутрішньоочеревинно) при попередньому (за 30 хв до опіку) одноразовому введені білим мишам проявляє протишокову дію в умовах термічної травми, повністю попереджуючи загибель тварин протягом перших 6 год. За протишоковим ефектом тіотриазолін в дозі 200 мг/кг перевершує дію емоксипіну (15 мг/кг), серміону (0,5 мг/кг), дроперідолу (0,5 мг/кг), вітаміну Е (30 мг/кг), вінборону (8 мг/кг), контрикалу (4000 ОД/кг), індометацину (10 мг/кг), верапамілу (0,2 мг/кг), преднізолону (20 мг/кг), тренталу (10 мг/кг), омнопону (6 мг/кг), зіставляючись з натрію оксибутіратом (200 мг/кг, внутрішньоочеревинно).

Лікування експериментальної опікової хвороби у білих щурів внутрішньомязевим введенням тіотриазоліну (100 мг/кг) протягом 28 діб супроводжується зниженням летальності тварин до 7,8% проти 40% у контрольній групі (p<0,01), перевершуючи за цим показником в три рази ефективність вітаміну Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та тренталу (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно).

Введення тіотриазоліну (100 мг/кг внутрішньомязево) білим щурам з опіковою хворобою прискорює загоювання опікової рани, що проявляється зменшенням площі опікової поверхні на кінець досліду (28 доба) відносно контролю на 26,7% (p<0,05), за цим показником тіотриазолін перевершує вітамін Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та трентал (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно).

В період максимальної токсемії (7 доба досліду) тіотриазолін (100 мг/кг внутрішньомязево) зменшує рівень пептидів середньої молекулярної маси на 23,6 % у порівнянні з контролем (р<0,05), в той час як вітамін Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та трентал (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно) не справляють позитивного впливу на цей показник.

Використання тіотриазоліну (100 мг/кг, внутрішньомязево) ефективніше ніж вітаміну Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та тренталу (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно) відновлює оксидантно - антиоксидантний гомеостаз в організмі щурів з опіковою хворобою: на 7 добу досліду (пік активації процесів перекисного окислення ліпідів) рівень МДА знизився відносно нелікованих тварин відповідно на 25,3% (p0,05) та 19,1% (р>0,05).Рівень каталази на цей термін експерименту виріс відповідно на 37,7% (p0,05).

Тіотриазолін (100 мг/кг, внутрішньомязево) позитивно впливає на функцію нирок у білих щурів з опіковою хворобою: на 5 добу досліду діурез за 6 год становив 2,50±0,13 мл (p<0,05) (в контролі - 1,68± 0,09 мл), нормалізація рівня креатиніну та сечовини у сироватці крові відбувається на 14 добу досліду (в контролі відновлення цих показників до кінця експерименту не реєструється). В цьому відношенні тіотриазолін значно перевищує дію вітаміну Е (30 мг/кг, внутрішньомязево) та тренталу (10 мг/кг, внутрішньоочеревинно).

Лікування тіотриазоліном (100 мг/кг, внутрішньомязово) значно зменшує порушення морфологічної структури внутрішніх органів щурів з термічною травмою. На 28 день досліду це проявляється: майже повним відновленням структур стінки тонкої кишки (у контролі - відмічаються залишкові деструктивні зміни); в печінці - зворотною зернистою дистрофією, в той час як у контрольних тварин переважає гідропічна дистрофія. У нирках на тлі застосування тіотриазоліну впродовж усього досліду спостерігається менший, ніж у контролі, ступінь ушкодження епітеліальних структур і базальних мембран канальців нефронів; у легенях - зменшення явищ десквамації і вакуолізації епітелію бронхів та збереженість структур альвеол.

Механізм лікувально-профілактичного ефекту тіотриазоліну при експериментальній опіковій травмі обумовлений його антиоксидантними, антипротеазними, детоксикаційними властивостями, за рахунок яких зменшуються прояви синдрому поліорганної недостатності.

На підставі результатів проведеного дослідження тіотриазолін може бути рекомендований для клінічного вивчення його ефективності в комбустіології.

1. Порівняльна ефективність тіотриазоліну при опіковому шоці в експерименті /Тереховський А.І., Степанюк Г.І., Лисенко С.А., Ніколайчук В.В., Саміляк О.О. //Ліки.- 2000.- №1-2.- С.83-85 (внесок здобувача 75%).

2. Тереховський А.І. Вплив тіотриазоліну на динаміку біохімічних показників плазми крові при експериментальній опіковій хворобі //Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- Том 4, №2.- С.431-432.

3. Тереховський А.І., Степанюк Г.І., Пушкар М.С. Вплив тіотриазоліну на морфо-функціональні особливості нирок в гострій стадії експериментальної опікової хвороби //Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- Том 5, №2.- С.358-360 (внесок здобувача 70%).

4. Степанюк Г.І., Тереховський А.І. Перспективи застосування тіотриазоліну при лікуванні опікової хвороби //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.- Запоріжжя.- 2002.- Вип. VII.- С. 120-126 (внесок здобувача 75%).

5. Тереховський А., Лисенко С., Ніколайчук В. Експериментальне дослідження тіотриазоліну в якості протишокового засобу //IV Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених.- Тернопіль, 2000.- С. 339.

6. Тереховський А.І. Експериментальне обґрунтування доцільності використання тіотриазоліну при опіковій хворобі //VII університетська (XXXVII вузівська) науково-практична конференція молодих учених та фахівців, 5 квітня 2001 р.- Вінниця, 2001.- С. 24

7. Степанюк Г.І., Тереховський А.І., Бобрук В.П. Терапевтична ефективність тіотриазоліну при експериментальній опіковій хворобі //ІІ Національний зїзд фармакологів України “Фармакологія 2001 - крок у майбутнє”. Тези доповідей.-1-4 жовтня 2001р.- Дніпропетровськ, 2001.- С. 228-229.

8. Тереховський А.І., Степанюк Г.І. Вплив тіотриазоліну на біохімічні показники крові і функцію печінки у гострих стадіях експериментальної опікової хвороби //Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2002.- Том 6, №1.- С. 222.