Процеси всмоктування, розподілу, метаболізму, виведення нового снодійного препарату, похідного 1,4-бенздіазепіну – циназепаму та його фармакологічно активного метаболіту – норциназепаму. Дослідження загального фармакологічного ефекту при їх використанні.
При низкой оригинальности работы "Експериментальна фармакокінетика циназепаму та його метаболітів", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Виходячи з особливості снодійного ефекту та механізму дії, а також враховуючи час їх появи в лікувальній практиці можна виділити препарати першого покоління (барбітурати), другого покоління (бенздіазепіни) і третього (тріазолобенздіазепіни, імідазопіридини) (Ковров Г.В. и соавт. По прояву переважного фармакологічного ефекту препарати можна розділити на три групи: 1 - препарати з перевагою в спектрі снодійного, седативного компонентів, але менш вираженим анксіолітичною та протисудомною дією (флунітразепам, флуразепам); 2 - препарати, що поєднують снодійні ефекти з поступовою анксіолітичною дією (феназепам, лоразепам); 3 - препарати з перевагою в спектрі снодійності та седативності при мінімальній анксіолітичній дії (мідазолам, тріазолам, естазолам) (Горьков В.А. и соавт., 2001). Не зважаючи на відомості про перевагу одного препарату над іншим в звязку з його селективною дією на відповідні фази сну, пошук нових більш ефективних снодійних препаратів - похідних 1,4-бенздіазепіну продовжується. На різних моделях були вивчені фармакологічні властивості циназепаму, що свідчить про його високу снодійну дію, яка не супроводжується порушенням сну (Карасьова Т.Л. та спів., 2003). Враховуючи той факт, що циназепам знаходиться на стадії доклінічного вивчення, необхідним є вивчення його важливих фармакокінетичних характеристик (метаболізм, розподіл та елімінація).В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та експериментальне вивчення фармакокінетики інноваційного препарату - похідного 1,4-бенздіазепіну - циназепаму, що володіє снодійною, протисудомною та анксіолітичною дією. Найшвидший процес гідролізу обумовлений присутністю ізоформ ферментів з високою активністю, протікає у печінці (Km = 5,17 ± 0,48 · 10-3 моль/см3), тоді як у мозку (Km = 296 ± 71 · 10-3 моль/см3) та плазмі крові (Km = 644 ± 50 · 10-3 моль/см3) гідроліз протікає завдяки наявності різної кількості однакових ізоформ гідролаз. В умовах in vivo з організму мишей при внутрішньовенному введенні (у % введеної дози) виводиться ~ 4,3 %, а при пероральному ~ 10 % циназепаму та приблизно така ж кількість вільного норциназепаму. При ефекторному аналізі залежності „доза - концентрація - протисудомний ефект” циназепаму та норциназепаму встановлено, що основний протисудомний ефект циназепаму зумовлений присутністю в мозку норциназепаму.
Вывод
В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та експериментальне вивчення фармакокінетики інноваційного препарату - похідного 1,4-бенздіазепіну - циназепаму, що володіє снодійною, протисудомною та анксіолітичною дією.
Встановлено, що в умовах in vitro циназепам піддається гідролізу з утворенням норциназепаму та подальшим його метаболізмом до водорозчинних метаболітів. Найшвидший процес гідролізу обумовлений присутністю ізоформ ферментів з високою активністю, протікає у печінці (Km = 5,17 ± 0,48 · 10-3 моль/см3), тоді як у мозку (Km = 296 ± 71 · 10-3 моль/см3) та плазмі крові (Km = 644 ± 50 · 10-3 моль/см3) гідроліз протікає завдяки наявності різної кількості однакових ізоформ гідролаз.
Процес виведення циназепаму та його метаболітів при його внутрішньовенному введенні із сечею є моноекспоненційним, з калом - біекспоненційним, а при пероральному - біекспоненційним у сечі та калі. В умовах in vivo з організму мишей при внутрішньовенному введенні (у % введеної дози) виводиться ~ 4,3 %, а при пероральному ~ 10 % циназепаму та приблизно така ж кількість вільного норциназепаму. Гідрофільні метаболіти складають ~ 2/3 від загальної кількості виведеної радіоактивності, з яких переважну частину складають негідролізуємі водорозчинні метаболіти.
При внутрішньоочеревинному введенні циназепаму спостерігається низький вміст вихідної сполуки внаслідок високого ступеня метаболізму, тоді як кількість норциназепаму перевищує вміст циназепаму у 4-6 разів. Найбільший вміст норциназепаму спостерігається у мозку.
При ефекторному аналізі залежності „доза - концентрація - протисудомний ефект” циназепаму та норциназепаму встановлено, що основний протисудомний ефект циназепаму зумовлений присутністю в мозку норциназепаму.
Кінетика розподілу норциназепаму при внутрішньовенному введенні є біекспоненційною. При пероральному введенні спостерігаються швидке надходження норциназепаму до організму мишей (kabs = 0,161 ± 0,053 ч-1), тоді як при трансдермальному - повільне (kabs = 0,03 ± 0,008 ч-1), що обумовлює ефект обертання констант. Біодоступність норциназепаму при пероральному шляху введення близька до 1,0 завдяки повній абсорбції норциназепаму.
При внутрішньовенному введенні норциназепаму у незмінному вигляді із сечею та калом виводиться близько 18 % введеної дози, тоді як при трансдермальному - 30 %. При трансдермальному введенні спостерігається зменшення (у 1,5 рази) вкладу ренальної екскреції у загальний процес елімінації норциназепаму та його метаболітів у порівнянні з внутрішньовенним введенням.
2. Порівняльна кінетика розподілу 3-гідроксифеназепаму при різних способах введення / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В., Александрова О.І // Досягнення біології та медицини.- 2004. - №1 (3). - С.46-48 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
3. Синтез и фармакологические свойства 3-лауроилокси-7-бром-5(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она при его внутривенном и трансдермальном введении / Кравченко И.А., Александрова А.И., Андронати С.А., Ларионов В.Б., Овчаренко Н.В., Павловский В.И., Тахтарова А.И. // Вісник Одеського національного університету.- 2003.- T.8, вып.8. - С.130-136 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті, формулювання висновків, оформлення статті).
4. Кравченко І.А., Александрова О.І., Овчаренко Н.В. Фізико-хімічні властивості та стабільність трансдермальних систем, що містять похідні 1,4-бенздіазепіну // Медична хімія. - 2003. - T.5, № 2. - С.101-103 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, аналіз та обговорення результатів, написання статті).
5. Особенности сравнительной кинетики экскреции 3-гидроксифеназепама и его метаболитов при трансдермальном и внутривенном введениях / Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - T. 66, № 3. - С.53-55. (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів).
6. Аліфатичні спирти, кислоти та солі алкілпіридинію як підсилювачі трансдермального проникнення 3-гідроксифеназепаму / Александрова О.І., Кравченко И.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В. // Медична хімія. - 2003. -T. 5, № 1. - C.80-82 (внесок дисертанта: постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).
7. Biokinetics of different phenazepam drug forms / Zinkovskiy V.G., Kravchenko I.A., Ovcharenko N.V, Andronati S.A. // Abstracts of “World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences` 99. - Barcelona, 1999”. - P. 149. (внесок дисертанта: участь в проведенні експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
8. Determination of the pharmacokinetic parameters of the transdermal form of 3-oxyphenazepam / Larionov V.B., Zinkovsky V.G., Kravchenko I.A., Alexandrova A.I., Ovcharenko N.V. // Abstracts of 6th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000. - Budapest, 2000. - P. 193. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
9. Pharmacological activity of new 1.4-benzdiazepine derivatives - esters of 3-hydroxyphenazepam and high aliphatic acids / Kravchenko I.A., Sivko A.I., Ovcharenko N.V., Larionov V.B., Pavlovskiy V.I., Andronati S.A. // Abstracts of the 8th ECNP Regional Meeting.- Moscow, 2005.- P. 158-159. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
10. Кравченко И.А., Сивко А.И., Овчаренко Н.В. Синтез новых пролекарств - потенциальных лекарственных препаратов на основе производных 1,4-бенздиазепина // Матеріали VI Национального зїзду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”.- Харьков, 2005.- С.95-96. (внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
11. Овчаренко Н.В. Фармакокинетика циназепама и его метаболитов при внутрибрюшинном введении // Тези доповідей VIII Конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України.-Одеса, 2005.- С.66.
12. Овчаренко Н.В. Метаболизм циназепама in vitro // Тези доповідей ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”.- Київ, 2005.- С. 42-43.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
