Дослідження токолітичної активності похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів і створення на цій основі лікарського засобу - Автореферат

Не дивлячись на застосування в акушерській практиці різних лікарських засобів, проблема фармакологічної регуляції підвищеної скорочувальної активності матки при передчасних пологах на даний момент залишається не до кінця вирішеною. Повязане це не тільки з багатофакторністю даної патології, складністю патогенетичних механізмів, сприяючих достроковому перериванню вагітності, але і з недостатнім їх вивченням, а також не завжди ефективною та безпечною фармакотерапією, що використовується при недоношеності. В звязку з цим, арсенал засобів фармакологічної корекції підвищеної скорочувальної активності матки при передчасних пологах потребує кардинального поповнення, в першу чергу, за рахунок впровадження нових препаратів, поєднуючих високу ефективність та безпечність застосування. Провести пошук нових хімічних речовин з токолітичною активністю серед похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот і фенілалкіламінів, зясувати наявність звязку "структура-активність" в ряду цих хімічних сполук, а також виявити найбільш перспективну потенційну утероактивну речовину. Провести поглиблені дослідження основних фармакологічних ефектів сальбутамолу гемісукцинату (савентолу) та створеного на його основі нового токолітика - венттоколу.Обєктами дослідження були субстанції 79 хімічних сполук: 13 похідних триптаміну, 44 похідних гетерилпропіонових кислот та їх напівпродуктів, 22 речовини - похідні фенілалкіламінів і гетероциклічних аміноспиртів, а також субстанція сальбутамолу гемісукцинату (савентол), його лікарська форма - венттокол і розчин савентолу, мічений 3Н-тимідином. Токолітичну активність хімічних речовин вивчали в паралельних дослідах на ізольованих відрізках рогу матки вагітних щурів і мишей (in vitro), а сполук з обмеженою розчинністю в умовах цілісного організму (in vivo) на щурах. В умовах цілісного організму досліджували вплив савентолу, венттоколу, сальбутамолу сульфату (25, 50, 100 мкг/кг), партусистену (2,5; 5; 10 мкг/кг) на спонтанні скорочення матки вагітних щурів, а також венттоколу при дії його на індукований окситоцином міометрій вагітних щурів, морських свинок і кролиць. Вплив венттоколу на функціональний стан організму матері та плоду вивчали на поліграфі RM-150 (Японія) з одночасною реєстрацією ряду показників серцево-судинної системи, системи дихання вагітних щурів, їх плодів (АТ, ЧСС, ЧД) та параметрів скорочувальної діяльності матки (В.Г.Філімонов, 1975). В наших дослідженнях з метою обгрунтування напрямків пошуку високоефективних токолітиків були відібрані 79 хімічних сполук і проведена оцінка утеролітичних властивостей найближчих структурних аналогів мелатоніну - похідних триптаміну (13), похідних гетерилпропіонових кислот та їх напівпродуктів (44), в тому числі: похідних bb-(2-бензімідазоліл)-пропіонової кислоти; похідних bb-(2-бензоксазоліл)-пропіонової кислоти; похідних триазапіримідину; похідних орто-заміщених сукцинанілових кислот, а також 18 похідних фенілалкіламінів і 4 гетероциклічних аміноспиртів.Венттокол проявляє себе як функціональний антагоніст дії ендогенних біологічно-активних речовин на матку (ацетилхоліну, адреналіну, гістаміну, окситоцину, простагландину F2a та ін.), які індукують скорочувальну активність ізольованого міометрію щурів. В результаті проведених досліджень удосконалені методичні підходи в вивченні речовин, які володіють токолітичною активністю, що знайшло відображення в розроблених "Методичних рекомендаціях по експериментальному (доклінічному) вивченню лікарських препаратів, які впливають на мускулатури матки" (ФК МОЗ України). Методичні рекомендації з експериментального (доклінічного) дослідження лікарських препаратів, що впливають на мускулатуру матки / С.М.Дроговоз, Л.М.Зайцев, І.М.Риженко, Г.В.Зайченко, А.Г.Ципкун // Метод. рекомендації. Поиск токолитиков в ряду производных сальбутамола / С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, И.М.Рыженко, Э.Ф.Зуева, Е.В.Шуванова, А.В.Зайченко // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ. Особенности действия венттокола на организм матери и плода в эксперименте / С.М.Дроговоз, И.М.Рыженко, А.В.Зайченко, Э.Ф.Зуева, С.Я.Скачилова, Ю.В.Буров // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ.

Основний зміст роботи

1. Серед 79 вивчених похідних триптаміну, гетерилпропіонових кислот, фенілалкіламінів виявлено ряд сполук з утеролітичною активністю. Найбільш перспективними для пошуку нових токолітиків є органічні солі похідних фенілалкіламінів.

2. Субстанція сальбутамолу гемісукцинату (савентол) по токолітичній активності не поступається препарату порівняння - сальбутамолу сульфату (сальбутамол).

3. Лікарська форма савентолу - венттокол є високоефективним препаратом. Висока ступінь токолітичної активності проявляється при дії його на ізольований міометрій і в умовах in vivo на різних видах експериментальних тварин на фоні спонтанних та індукованих окситоцином скорочень матки. По утеролітичним властивостям венттокол перевершує відомі закордонні аналоги: бриканіл в 70, орципреналіну сульфат -в 22,3, ритодрін - в 15,4 рази, а партусистен в 1,5 рази по показнику терапевтичного індексу.

4. В умовах модельної патології передчасних пологів венттокол пролонгує вагітність без ознак її недоношування та сприяє народженню життєздатних плодів. Венттокол не чинить негативний вплив на серцево-судинну та дихальну системи вагітних тварин і їх плодів.

5. В механізмі токолітичної дії венттоколу велике значення має взаємодія його з b2-адренорецепторами матки. Це підтверджується відсутністю антагонізму між утеродепримуючим ефектом венттоколу та утеростимулюючим ефектом b-адреноблокатора - анаприліна. В основі такої взаємодії агоніста і антагоніста лежить явище конкурентного антагонізму.

6. Венттокол проявляє себе як функціональний антагоніст дії ендогенних біологічно-активних речовин на матку (ацетилхоліну, адреналіну, гістаміну, окситоцину, простагландину F2a та ін.), які індукують скорочувальну активність ізольованого міометрію щурів. Антагонізм носить неконкурентний характер.

7. Венттокол, як і партусистен, гальмує процеси пасивного транспорту та не впливає на активний транспорт кальцію крізь плазмолему клітин міометрію. Порівняння кінетичних сумарних констант венттоколу і партусистену свідчить, що їх дія односпрямована і може призводити до пониження цитоплазматичної концентрації кальцію.

8. Фармакокінетичні криві для 3Н-савентолу в сироватці крові мають виражений двофазний характер, що свідчить про швидкий та значний перерозподіл його з системного кровообігу в тканини та органи, а також більш повільну елімінацію з організму. Дозозалежний характер кінетики 3Н-савентолу підтверджується аналізом напівлогарифмічних кривих нормованих до дози, залежністю площі під кривою "концентрація-час" (AUC) від С0.

9. Особливістю фармакокінетики 3Н-савентолу є швидкий та переважний розподіл його в печінці, нирках і незначний в плаценті, матці та амніотичній рідині. Час утримання молекули препарату (MRT) в печінці та нирках більший, ніж в системному кровообігу, а коефіцієнт елімінації (Kel) із цих органів свідчить про значний внесок процесу біотрансформації та ниркової екскреції в загальний процес елімінації його з організму тварин.

10. 3Н-савентолу притаманний обмежений трансплацентарний перехід, що підтверджується низькими значеннями AUC, його вмістом в тканинах фетоплацентарного комплексу, а також невеликим індексом проникливості плаценти (ІПП - 12,2%).

11. В результаті проведених досліджень удосконалені методичні підходи в вивченні речовин, які володіють токолітичною активністю, що знайшло відображення в розроблених "Методичних рекомендаціях по експериментальному (доклінічному) вивченню лікарських препаратів, які впливають на мускулатури матки" (ФК МОЗ України).

Список праць, надрукованих за темою дисертації

Дроговоз С.М., Рыженко И.М. Исследование токолитической активности мелатонина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1993. - Т.56. - №6. - С.23-26.

Венттокол - новий перспективний токолітик / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Е.Ф.Зуева, Г.В.Зайченко // Вісник фармації. - 1994. - № 3-4. - С.99-103.

Оценка возможности использования венттокола в качестве препарата, пролонгирующего беременность / И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, А.В.Зайченко, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, В.Г.Филимонов, Г.А.Шевелева // Вестник научных исследований. - 1995. - №3.

Перспективи створення в Україні конкурентоспроможних токолітиків / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, Г.В.Зайченко, С.Я.Скачилова // Вісник фармації. - 1995. - № 3-4. - С.112-115.

Вивчення фармакокінетичних особливостей нового токолітика на основі савентолу / І.М.Риженко, С.М.Дроговоз, О.І.Божков Г.В.Зайченко // Вісник фармації. - 1996. - №1-2. - С.130-132.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Современные препараты для регуляции сократительной деятельности матки // Провизор. - 1996. - №13. - С.14-16.

Риженко І.М. Особливості проникності плаценти для 3Н-савентолу в пізні строки вагітності // Ліки. - 1998. - №1. - С. 28-30.

Рыженко И.М. Современные представления о патогенезе недонашивания беременности и ее фармакологической коррекции // Провизор. - 1998. - №23. - С. 28-29.

Рыженко И.М. Фармакологическая коррекция угрозы преждевременных родов и перспективы создания новых токолитиков // Провизор. - 1998. - №24. - С.36-37.

Кучеренко С.М., Риженко І.М., Дроговоз С.М. Вивчення впливу нового b2-адреноміметика венттоколу і партусистену на транспорт кальцію в клітинах міометрію щурів // Ліки. - 1999. - №1. - С.82-85.

Риженко І.М. Вивчення токолічної активності, токсичних властивостей і залежності "структура-активність" в ряду похідних фенілалкіламінів // Фармаком. - 1999. - №1. - С.30-33.

Риженко І.М. Порівняльний аналіз токолітичної дії савентолу, венттоколу і сальбутамолу сульфату // Фармацевтичний журнал. - 1999. - №2. - С.47-50.

Риженко І.М. Фармакологічний аналіз рецепторного механізму дії венттоколу // Ліки. - 1999. -№2. - С.18-21.

Риженко І.М., Дроговоз С.М. Вивчення токолітичної активності венттоколу на ізольованих смужках міометрію різних видів тварин // Фармакологічний вісник. - 1999. - №2. - С.33-35.

Рыженко И.М. Скрининговые исследования производных фенилалкиламинов на миометрии крыс и мышей // Провизор. - 1999. - №6. - С.45.

Рыженко И.М. Изучение токолитической активности, токсических свойств и зависимости "структура-активность" в ряду производных триптамина // Провизор. - 1999. - №7. - С.48-49.

Рыженко И.М. Изучение влияния венттокола на продолжительность физиологически протекающей беременности у крыс и состояние их плодов (сообщение I) // Провизор. - 1999. - №9. - С.36.

Рыженко И.М. Эффективность терапевтического действия венттокола при преждевременных родах в условиях эксперимента (сообщение II) // Провизор. - 1999. - №11. - С.34-35.

Рыженко И.М., Дроговоз С.М., Ципкун А.Г. Особенности фармакокинетики 3Н-савентола по данным его распределения в организме беременных крыс // Провизор. - 1999. - №15-16. - С.88-89.

Риженко І.М., Ципкун А.Г. Вивчення деяких механізмів токолітичної дії венттоколу // Фармакологічний вісник. - 1999. - №6. - С.29-31.

Пат. №2090187 Россия, МКИ А 61К 31/135, 31/19. Средство, обладающее токолитическим действием с малой токсичностью, и его составы / Скачилова С.Я., Зуева Э.Ф., Буров Ю.В., Дроговоз С.М. (Украина), Филимонов В.Г., Вихляева Е.М., Рыженко И.М. (Украина), Петругова Н.П., Юрченко Н.И., Березовская И.В., Шевелева Г.А., Акиньшина В.С., Добротворский А.Е. - №93043783; Заявл. 27.08.93; Опубл. от 20.09.97. Бюл. №26.

Методичні рекомендації з експериментального (доклінічного) дослідження лікарських препаратів, що впливають на мускулатуру матки / С.М.Дроговоз, Л.М.Зайцев, І.М.Риженко, Г.В.Зайченко, А.Г.Ципкун // Метод. рекомендації. - К., 1995. - 16 с.

Рациональное применение фенотерола, гинипрала и мелатонина при угрозе преждевременных родов / С.М.Дроговоз, Е.В.Коханевич, И.И.Пацкань, И.М.Рыженко, М.В.Хижняк // Информационное письмо. - К., 1991. - 2 с.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М. Поиск новых лекарств для сохранения беременности // Информационный листок. - Харьков, 1992. - 2 с.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М., Зайченко А.В. Венттокол - первый отечественный токолитик // Информационный листок. - Харьков, 1993. - 3 с.

К изучению токолитического действия синтезированного мелатонина / С.М.Дроговоз, В.И.Грищенко, И.М.Рыженко, Н.Л.Кузнецова, М.В.Быстрова, М.В.Куцына // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: Сборник научных работ. - Харьков, 1987. - С.38-40.

Экспериментальное изучение токолитического действия мелатонина / И.М.Рыженко, М.В.Быстрова, С.М.Дроговоз, Н.Л.Кузнецова, М.В.Куцына // Фармакология и токсикология: Сборник научных работ. - Выпуск 23. - К., 1988. - С.47-51.

Поиск токолитиков в ряду производных сальбутамола / С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, И.М.Рыженко, Э.Ф.Зуева, Е.В.Шуванова, А.В.Зайченко // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ. - Купавна, 1992. - №2. - С.105-110.

Особенности действия венттокола на организм матери и плода в эксперименте / С.М.Дроговоз, И.М.Рыженко, А.В.Зайченко, Э.Ф.Зуева, С.Я.Скачилова, Ю.В.Буров // Бюллетень ВНЦ по безопасности БАВ. - Купавна, 1994. - №2. - С.61-65.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Експериментальне обгрунтування використання нового гравідопротектора венттокола в акушерстві // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення: Збірник наукових праць. - Харків, 1995. - С.57-61.

Рыженко И.М., Быстрова М.В., Кузнецова Н.Л. Изучение лекарственной формы мелатонина // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов: Мат. Всесоюзн. науч. конф. - Львов, 1987. - С.188-189.

Новый отечественный токолитик типа партусистена / И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, Н.М.Митрохин, Н.П.Петругова // Тез. докл. I Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство".- М., 1992. - С.465.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Экспериментальное обоснование клинического применения первого отечественного токолитика // Тез. докл. Республ. конф. с международным участием "Экспериментальная фармакология в клинике". - Винница-Киев, 1992. - С.71-72.

Новий вітчизняний b2-агоніст - венттокол / І.М.Риженко, С.Я.Скачілова, Є.Ф.Зуєва, Г.В.Зайченко, О.В.Шуванова // Тез. доп. наук.-практ. конф. "Лікарські засоби України: синтез, наукові дослідження, виробництво, реалізація". - Харків, 1992. - С.235.

Токолитическая активность венттокола - нового препарата из группы b2-симпатомиметиков / С.М.Дроговоз, И.М.Рыженко, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, А.В.Зайченко, Е.В.Шуванова // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Биологически активные соединения: синтез и использование".- Пенза, 1992. - С.123.

Рыженко И.М. Поиск и фармакологическое изучение новых соединений с токолитической активностью // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине". - Одесса, 1993. - С.279-280.

Рыженко И.М. Эффективность применения венттокола в терапии досрочного прерывания беременности (экспериментальные исследования) // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Современные проблемы фармации". - Харьков, 1993. - С. 147-148.

Дроговоз С.М., Рыженко И.М., Зайченко А.В. Сравнительное изучение нового гравидопротектора с партусистеном (экспериментальные исследования) // Тез. докл. Республ. науч. конф. "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов". - Харьков, 1993. - С.93.

Рыженко И.М., Зайченко А.В. Применение нового отечественного токолитика венттокола в акушерской практике // Мат. Республ. науч. конф. по фармации и фармакологии "Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров". - Пятигорск, 1993. - С.333.

Риженко І.М., Хижняк М.В. Пошук токолітичних засобів в ряду похідних гетерилпропіонових кислот // Тези доп. Республ. наук.-практ. конф. "Сучасні проблеми фармації". - Харків, 1994. - С.302.

Риженко І.М. Вплив нового токолітичного препарату з групи b2-адреноміметиків на материнський організм // Тези I конгресу Світової Федерації Українських фармацевтичних товариств. - Львів, 1994. - С.411-412.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Особливості фармакокінетики нового гравідопротектора "Венттокол" // Тези доп. Республ. наук.-практ. конф. "Сучасні проблеми фармації". - Харків, 1994. - С.261.

Изучение рационального сочетания токолитика савентола и антиоксиданта мексидола / А.В.Зайченко, И.М.Рыженко, С.М.Дроговоз, С.Я.Скачилова, Э.Ф.Зуева, Л.Д.Смирнов // Матеріали зїзду фармакологів України. - Полтава, 1995. - С.53.

Влияние анионного компонента на токолитические свойства производных сальбутамола / С.Я.Скачилова, С.М.Дроговоз, А.В.Зайченко, Э.Ф.Зуева, И.М.Рыженко // Тез. докл. науч.-практ. конф. "Научные достижения и проблемы производства лекарств". - Харьков, 1995. - С.236.

Проблема створення гравідопротекторів в Україні / С.М.Дроговоз, Г.В.Зайченко, І.М.Риженко, В.І.Саранчук // Тези доп. наук.-практ. конф., присвяченої 75-річчю УКРФА "Досягнення сучасної фармації в медичну практику". - Харків, 1996. - С.283.

Риженко І.М., Зайченко Г.В. Про можливості регуляції скорочувальної функції матки при комбінованому застосуванні адренергічних та антихолінергічних засобів // Тези доп. наук.-практ. конф., присвяченої 75-річчю УКРФА "Досягнення сучасної фармації в медичну практику". - Харків, 1996. - С.332.

Рыженко И.М. Эффективность комбинированного влияния венттокола и спазмолитина на сократительную активность матки // Тез. докл. III Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство".- М., 1996. - С.196.

Дроговоз С.М., Риженко І.М., Зайченко Г.В. Порівняння нового токолітику з бриканілом, алупентом і партусистеном // Мат. наук. конф., присвяченої 100-річчю з дня народження академіка О.І.Черкеса "Школа академіка О.І.Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи". - К., 1994. - С.81.

Мембранопротекторные свойства савентола / А.В.Зайченко, С.М.Дроговоз, Н.Д.Бунятян, А.Д.Гордиенко, И.М.Рыженко // Тез. докл. IV Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - М., 1997. - С.219.

Синтез и изучение фармакологических свойств органических солей сальбутамола / С.Я.Скачилова, Н.М.Митрохин, А.В.Зайченко, Л.Н.Сернов, И.М.Рыженко // Матеріали V Національного зїзду фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті". - Харків, 1999. - С.580-581.