Визначення токсичності, нейрофармакологiчних властивостей та протисудомної ефективності похідних малеїнімідів та уретану. Розробка нового комбiнованого засобу, який складається з етосуксимiду та бромiзовалу, оцiнка його протисудомної активності.
При низкой оригинальности работы "Дослідження протисудомної активності і механізму дії похідних малеїніміду та уретану", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
В проблемі фармакотерапії епілепсії та її основного синдрому - судомних станів існує низка принципових питань. Така необхідність обумовлена тим, що, як правило, протисудомні препарати, ефективні для лікування великих судомних нападів, не усувають напади petit mal (В.А. Для лікування епілепсії типу grand mal на теперішній час існує досить велика група протисудомних засобів (В.А. В той же час, згідно даних експертів Міжнародної Ліги боротьби з епілепсією, повне припинення судомних нападів або зменшення їх частоти при використанні протисудомних засобів досягається приблизно в 75% випадків. Комбінованих протисудомних засобів, ефективних при лікуванні малих форм епілепсії, на теперішній час не існує.Досліди були проведені на 310 статевозрілих нелінійних білих щурах масою 170-230 г та 986 білих мишах масою 17-26 г обох статей розведення віварію Інституту фармакології та токсикології АМН України. Еспериментальні моделі судомних станів - гострі напади судом відтворювали за допомогою електричного струму (тест максимального електрошоку) та хемоконвульсантів: коразолу та бемегриду. максимальний електрошок використовують для оцінки здатності сполук попереджувати розвиток тонічної екстензії задніх кінцівок. максимальний електрошок відтворювали за допомогою електростимулятора ИСЭ-1 (50 МА, 50 Гц, 0,5 с). Крім того, використовували моделі експериментальних клоніко-тонічних судом, викликаних введенням таких хемоконвульсантів як коразол або бемегрид (обидва і/п). Зважаючи на зміну чутливості тварин до дії хемоконвульсантів, для моделювання клоніко-тонічних судом коразол вводили в дозі 80-110 мг/кг, бемегрид-50 мг/кг. У звязку з тим, що етоксуксимід є першочерговим протисудомним засобом, призначеним для лікування малих форм епілепсії та відсутністю вітчизняного етосуксиміду було проведено порівняльне вивчення гострої токсичності та протисудомної активності ресинтезованого етосуксиміду. препаратом порівняння виступав етосуксимід під комерційною назвою "Суксилеп" виробництва Jenapharm (Німеччина).1. похідне уретану - ацетиленовий монокарбамат (140 мг/кг, інтраперітонеально) володіє вираженою антиконвульсивною активністю на експериментальних моделях коразолових судом (100%), судом, викликаних максимальним електрошоком (50 %), а також повністю попереджує розвиток коразолового та бемегридового кіндлінгу. Протисудомна дія ацетиленового монокарбамату повязана з активацією ГАМКЕРГІЧНИХ механізмів та М-холінолітичним впливом. про це свідчить попередження ним судом, викликаних блокатором синтезу ГАМК - тіосемикарбазидом, та тремору, обумовленого селективним М-холіноміметиком - арекаліном. Ресинтезований етосуксимід (140 мг/кг, інтраперітонеально) у 50 % білих мишей попереджує розвиток клонічних судом, викликаних коразолом, і в цьому відношенні, а також за рівнем гострої токсичності (ЛД50), не відрізняється від препарату порівняння - суксилепу. Етосуксимід у дозі 140 мг/кг попереджує розвиток стрихнінових судом у 50% білих мишей. Амінокислота гліцин (0,5 мг/кг, інтраперітонеально) попереджує розвиток стрихнінових судом у 100 % білих мишей, що дає підстави розглядати її як потенційний засіб для лікування малих форм епілепсії.
План
Основний зміст роботи
Вывод
1. похідне уретану - ацетиленовий монокарбамат (140 мг/кг, інтраперітонеально) володіє вираженою антиконвульсивною активністю на експериментальних моделях коразолових судом (100%), судом, викликаних максимальним електрошоком (50 %), а також повністю попереджує розвиток коразолового та бемегридового кіндлінгу.
2. У нейрофармакологічному профілі дії ацетиленового монокарбамату відсутні снодійні, анксіолітичні, міорелаксуючі і нейролептичні ефекти.
3. Протисудомна дія ацетиленового монокарбамату повязана з активацією ГАМКЕРГІЧНИХ механізмів та М-холінолітичним впливом. про це свідчить попередження ним судом, викликаних блокатором синтезу ГАМК - тіосемикарбазидом, та тремору, обумовленого селективним М-холіноміметиком - арекаліном.
4. Із 29 досліджених нових похідних малеїніміду, що містять в своєму складі залишки ароматичних та аліфатичних амінів, жоден не проявляв протисудомної активності.
5. Ресинтезований етосуксимід (140 мг/кг, інтраперітонеально) у 50 % білих мишей попереджує розвиток клонічних судом, викликаних коразолом, і в цьому відношенні, а також за рівнем гострої токсичності (ЛД50), не відрізняється від препарату порівняння - суксилепу.
6. Етосуксимід у дозі 140 мг/кг попереджує розвиток стрихнінових судом у 50% білих мишей. Оскільки судомний ефект стрихніну повязаний з його антагонізмом у відношенні вставних нейронів, гліцинергічних за своєю природою, можна прийти до висновку, що у механізмі протисудомної дії етосуксиміду основним є його здатність активувати гліцинергічну передачу. Це дозволяє припустити те, що у патогенезі малих форм епілепсії важливою ланкою є порушення обміну і функції гліцинергічної системи.
7. Амінокислота гліцин (0,5 мг/кг, інтраперітонеально) попереджує розвиток стрихнінових судом у 100 % білих мишей, що дає підстави розглядати її як потенційний засіб для лікування малих форм епілепсії.
8. Синтезована сполука, яка складається з молекули етосуксиміду та бромізовалу (шифр БЕ-1), в дозі 300 мг/кг при інтраперітонеальному введенні білим мишам проявляє таку ж протисудомну дію, як і сам етосуксимід. Це можна пояснити тим, що в ході хімічного синтезу молекули БЕ-1 від бромізовалу відщеплюється молекула брому, яка відповідає за седативні властивості цього препарату.
9. Композиція етосуксиміду (70 мг/кг) з бромізовалом (100 мг/кг) при інтраперітонеальному застосуванні за 1 год до введення коразолу білим мишам, зумовлювала 100% протисудомну активність, та пепереджала розвиток коразолового кіндлінгу у білих щурів. За антиепілептичним ефектом ця композиція значно перевищує етосуксимід. бромізовал взагалі не володіє антиконвульсивною активністю. Це свідчить про те що, бромізовал потенціює протисудомну активність етосуксиміду.
10. Супозиторії "Етобровалу", які містять 0,125 г етосуксиміду та 0,150 г бромізовалу, при ректальному введенні білим щурам з розрахунку 80 та 100 мг/кг відповідно, повністю попереджують розвиток коразолових судом. Це свідчить про всмоктування цих препаратів у прямій кишці.
3. Нейромедіаторні механізми протисудомної дії етосуксиміду та "Етімону" /Танасова І.М., Овінова Г.В., Філоненко-Патрушева М.А., Громов Л.О. / Проблеми медицини. - 2000. - № 5. С. 4-7.
4. Танасова І.М. Підвищення протисудомної активності етосуксиміду при лікуванні малих форм епілепсії // Клінічна фармація. - 2000. - Т.4, №4. - С. 52-54.
6. Танасова І.М. Механізм протисудомної дії етосуксиміду та "Етімону" // Тез. доп. Конференції молодих вчених "Актуальні проблеми фармакології та токсикології". - Ліки. - 2000. - № 5.- С. 40-41.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
