Дослідження антиоксидантних властивостей в ряду похідних п’яти- та шестичленних азагетероциклів і визначення їх ефективності при ішемії головного мозку - Автореферат

В цьому плані особливу увагу привертають речовини - похідні 1,2,4-триазолу і хіназоліну, що мають високу протимікробну, протигрибкову, противірусну, анальгетичну, нейролептичну, антигістамінну, бронхолітичну, гепатопротективну активність [Gyryn R., 1989; Zhou Hong et al, 1998; S. Дослідженнями співробітників Запорізького державного медичного університету і Національного фармацевтичного університету встановлено, що похідні 5-тіо-1,2,4-триазолу, 4-аміно-1,2,4-триазолу і 4-аміно-, 4-оксохіназолінів впливають на обмінні процеси в організмі, проявляючи анаболічну, ростостимулюючу, ранозагоюючу, антигіпоксичну активність [Е.Г. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за Програмою “Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных моно-и аннелированных азагетероциклических систем и их биологическая активность” (№ державної реєстрації № 0196 U 13916, шифр ІН 15.00.05.96), “Експериментально-клінічне дослідження механізмів системи детоксикації організму і шляхів підвищення її активності” (№ 1964 002256, шифр 1Н 14.02.03.96). Вивчити антиоксидантну активність в ряду похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіокарбонових кислот, їх солей, ефірів, гідразидів, 1-алкіл-(карбоксалкіл)-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолія бромідів, 1-алкіл-1,2,4-триазоліл-5-тіонів, 3-алкіл-1,2,4-триазоліл-5-тіокарбонових кислот, 3-алкіл-1,2,4-триазоліл-5-тіоалканів, а також в ряду похідних 4(3Н)-хіназолону, 6-нітро-4(3Н)-хіназолону та 4-амінохіназоліну в дослідах in vitro в умовах ферментативного та неферментативного ініціювання перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і по інгібіюванню супероксидрадикалу. Одержано дані про антиоксидантну активність 120 сполук - похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіокарбонових кислот, 3-пропіл-1,2,4-триазоліл-5-тіонів, 1-алкіл-(карбоксалкіл)-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолія броміду, 1-алкіл-1,2,4-триазолія-5-тіонів і 4-(3Н)-хіназолону, 6-нітро-4-(3Н)-хіназолону та 4-амінохіназоліну при ферментативному і неферментативному ініціюванні ВРПО і по інгібіюванню супероксидрадикалу в дослідах in vitro.Порушення загальної гістоструктури головного мозку на 3-5 добу ГПМК характеризувалося різко вираженим периваскулярним, перицелюлярним, апікально-дендритним набряком, значним кровонаповненням судин мозку, накопиченням крові під мякою мозковою оболонкою та зменшенням обєму i деформації пірамідних нейронів, що свідчило про виражену ішемічну патологію тканин головного мозку [Б.А. Так, при ферментативному ініціюванні ВРО з 11 сполук 9 сполук проявляють високу АОА (8 сполук перевищують еталон порівняння). Дослідження АОА 19 сполук - похідних 3-метил-1,2,4-триазолія-4-аміно-(бензиліденаміно)-5-тіонів (тіоалканів) виявлено наявність її в 17 сполук при НАДФН - індукованому ВРО, причому 6 сполук по ефективності перевершують метіонін і унітіол. Дослідження АОА серед похідних 4(3Н)-хіназолону (3.1-3.17, 5.1-5.12) показало, що досліджувані сполуки проявляють активність на моделях ферментативного і неферментативного ініціювання ВРО, із них 20 сполук за силою ефекту перевершують дію еталонів порівняння (схема 2). Призначення щурам протягом 4-х діб після однобічної перевязки загальної сонної артерії 10 сполук - похідних 1-алкіл(карбоксалкіл)-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолія бромідів у дозах 1/50 від їх ЛД50 приводило до достовірного зниження продуктів ВРО (ДК, ТК, МДА) і активації АО-ферментів (СОД, каталаза, ГПР) в ішемізованих півкулях головного мозку.В дослідах in vitro 76 сполук, які є похідними 1,2,4-триазолу, встановлено, що 66 проявляють антиоксидантну активність при ферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 28 за силою ефекту перевершують унітіол і метіонін, 69 проявляють активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 52 перевершують за силою дії дибунол і а-токоферол, 68 сполук інгібують утворення супероксидрадикала, 34 із них перевершують ефект сечовини. Серед 44 сполук, які є похідними хіназоліну, 43 проявляють антиоксидантну активність в дослідах in vitro при ферментативному ініціюванні ПОЛ, з них 30 перевершують за силою дії унітіол і сечовину, 44 проявляють антиоксидантну активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, 36 з них перевершують ефект дибунолу і а-токоферолу, всі сполуки активні по відношенню до супероксидрадикалу, з них 20 за силою дії перевершують сечовину. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті). (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті). (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Основний зміст роботи

У дисертації наведено теоретичне узагальнення експериментальних даних про антиоксидантні властивості та механізм дії похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну, запропоновано нове вирішення наукової проблеми пошуку лікарських засобів для лікування мозкових інсультів, що визначається створенням нового преперату "Ноотрил" ноотропної і церебропротективної дії.

Розроблені підходи до первинного скринінгу фізіологічно активних сполук на антиоксидантну активність в дослідах in vitro (ферментативне та неферментативне ініціювання ПОЛ, інгібування накопичення активних форм кисню).

Оклюзія загальних сонних артерій та введення аутокрові у ділянку внутрішньої капсули викликають ряд порушень метаболізму мозкової тканини (дискоординація в циклі Кребса, активація анаеробного гліколізу, зниження продукції АТФ), що приводить до активації вільнорадикального окислення - однієї з основних ланок патогенезу ГПМК. Тому ці експериментальні моделі можуть бути використані для дослідження антиоксидантної та протиішемічної активності вивчаємих сполук.

В дослідах in vitro 76 сполук, які є похідними 1,2,4-триазолу, встановлено, що 66 проявляють антиоксидантну активність при ферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 28 за силою ефекту перевершують унітіол і метіонін, 69 проявляють активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, із них 52 перевершують за силою дії дибунол і а-токоферол, 68 сполук інгібують утворення супероксидрадикала, 34 із них перевершують ефект сечовини.

Серед 44 сполук, які є похідними хіназоліну, 43 проявляють антиоксидантну активність в дослідах in vitro при ферментативному ініціюванні ПОЛ, з них 30 перевершують за силою дії унітіол і сечовину, 44 проявляють антиоксидантну активність при неферментативному ініціюванні ПОЛ, 36 з них перевершують ефект дибунолу і а-токоферолу, всі сполуки активні по відношенню до супероксидрадикалу, з них 20 за силою дії перевершують сечовину.

Встановлено, що АОА похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну визначається наявністю структурних фрагментів (тіольний, гідроксильний, тіоалкільний, карбоксалкільний, карбоксалкілтіольний, карбоксариламіновий, гідразиновий, азаметиновий та ін.), для яких характерні окисно-відновні, комплексоутворюючі та кислотно-основні властивості, а також впливом замісників (алкільний, алкіларильний та ін.) на ліпофільність молекули.

З 23 досліджуваних сполук похідних 1,2,4-триазолу, 18 проявляють антиоксидантну та протиішемічну активність при однобічній перевязці загальної сонної артерії тварин, перевищуючи за силою дії еталони порівняння - дибунол, а-токоферол та пірацетам.

Похідні хіназоліну (6 сполук) проявляють антиоксидантну і протиішемічну активність при однобічній перевязці загальної сонної артерії тварин, перевищуючи за силою дії ефект дибунолу і пірацетаму.

Похідні 1,2,4-триазолу і хіназоліну (1.2; 2.16; 4.39; 5.3) проявляють виражену антиоксидантну і протиішемічну дію в умовах експериментальної ішемії-реперфузії головного мозку, перевищуючи ефект пірацетаму.

В основі механізму антиоксидантної дії похідних 1,2,4-триазолу лежить здатність попереджати утворення активних форм кисню шляхом відновлення процесів біоенергетики і реактивації антиоксидантної системи, а похідних хіназоліну - їх власний антирадикальний ефект.

Інтракаротидне введення похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну (1.2; 2.16; 4.39; 5.3) в складі інфузійних розчинів підвищує ефективність експериментальної терапії в період ішемії головного мозку.

Помірна оксигенація інфузійних розчинів, що вміщують антиоксиданти (1.2; 2.16; 4.39; 5.3), підсилює їх лікувальну дію в умовах ішемії.

Комбінування пірацетаму і тіотриазоліну в співвідношенні 1:4 приводить до потенціювання їх антиоксидантних і протиішемічних властивостей, що зявилося експериментальним обґрунтуванням для створення препарату "Ноотрил".

“Ноотрил” у дозі 250,0 мг/кг проявляє антиамнестичну дію, підвищує показники короткочасної і довгострокової памяті та активує орієнтовно-дослідницьку поведінку тварин, при цьому по силі ноотропної дії препарат “Ноотрил” перевершує ефективність пірацетаму.

Призначення препарату “Ноотрил” у дозі 250,0 мг/кг перорально тваринам з експериментальним порушенням мозкового кровообігу і крововиливом у внутрішню капсулу дозволяє досягти значного протиішемічного ефекту, знижуючи при цьому рівень смертності в 2-3 рази і сприяючи більш швидкому відновленню неврологічної симптоматики.

Застосування препарату в умовах експериментального порушенням мозкового кровообігу і крововиливу у внутрішню капсулу поліпшує трофіку ішемізованих нейроцитів, нормалізує біоенергетичні процеси (гліколіз, окиснення в циклі Кребса, енергетичний фонд), викликає посилення сателітозу, а також знижує активність вільнорадикальних процесів і реактивує антиоксидантну систему ферментів.

Практичні рекомендації

Для цілеспрямованого виявлення речовин з антиоксидантною активністю доцільно використовувати методи in vitro, в основі яких лежать ферментативні та неферментативні засоби ініціювання вільнорадикальних процесів, а також інгібіювання супероксидрадикалу.

Доцільним є використання експериментальних моделей ГПМК, які викликані однобічною перевязкою загальної сонної артерії та введенням аутокрові у внутрішню капсулу головного мозку для вивчення антиоксидантної та протиішемічної дії синтезованих сполук.

Рекомендується використовувати комбінований препарат “Ноотрил” як ноотропний і церебропротективний засіб у гострий і відновний період ішемічних та геморагічних інсультів.

основний зміст дисертації викладено в публікаціях

Антиоксидантна і протимікробна активність іліденгідразидів (3,4-дигідро-4-оксохіназоліл-3)-а-пропіонової кислоти /С.І.Коваленко, Р.С. Синяк, І.А.Мазур, І.Ф.Бєленічев, П.М.Стеблюк // Фармац. журн. - 1992. - №5. - С. 38-40. (Особливий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, участь у написанні статті).

Антиоксидантная активность нового производного 4-гидразинохиназолина при экспериментальной гипоксии головного мозга / В.В.Дунаев, И.Ф.Беленичев, С.И.Коваленко, И.А.Мазур, Р.С.Синяк, И.Н.Башкин, В.С.Тишкин, В.А.Визир// Украинский биохимический журнал. - 1993. - Т.65, №3. - С.118-120. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Медикаментозная защита головного мозга при выполнении операций на плечеголовных артериях // В.Н.Клименко, И.Ф.Беленичев, И.Н.Башкин, В.А.Шаврин, В.А.Визир, М.М.Гуйтур // Клинич. хирургия. - 1993. - №7-8. - С.14-17. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Медикаментозна защита головного мозга при моделируемой ишемии и реперфузии / В.Н.Клименко, И.Ф. Беленичев, И.Н.Башкин, С.И. Коваленко, Р.С.Синяк, В.А.Визир, А.Г.Петренко // Клинич. хирургия. - 1993. - №12. - С.50-52. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Антиоксидантна активність похідних (3,4-дигідрохіназоліл-3-он-4)-карбонових кислот / І.А.Мазур, В.В.Дунаєв, Р.С.Синяк, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, В.І.Носаченко, Н.В.Соколова, Д.В.Іванова // Фармац. журн. - 1995. - №1. - С. 80-82. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Синтез і властивості похідних (3,4-дигідрохіназолон-4-іл-3)-а-пропіонової кислоти / І.А.Мазур, С.І.Коваленко, І.Ф.Бєленічев, Р.С. Синяк, Н.С. Луценко, Г.Л.Літінська, Г.Г.Берест // Вісник фармації. - 1995. - №3-4. - С. 29-34. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та адреноблокуючої активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Комплексная оценка антиоксидантной активности ин витро производных (3,4-дигидрохиназолон-4-ил-3)-а,b-карбоновых кислот / И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, Р.С.Синяк, Д.А.Тараненко // Фармаком. - 1995. - №5-6. - С.40-43. (Особистий внесок здобувача: розробка методів та вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Изучение влияния производных 4(3Н)-хиназолона на изолированную матку / В.Н.Фаворитов, С.И.Коваленко, В.В.Дунаев, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, Р.С.Синяк, Г.Г.Берест // Фармаком. - 1995. - №11-12. - С.15-17. (Особистий внесок здобувача: вивчення адреноблокуючої та утеротонічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Антирадикальная и антиокислительная активность соединений производных 1,2,4-триазола и хиназолина при ишемии головного мозга /В.В.Дунаев, И.Ф.Беленичев, С.И.Коваленко, И.Н.Башкин, Н.А. Авраменко, И.А.Мазур, Е.Г.Кныш, В.С.Тишкин// Украинский биохимический журнал. - 1996. - Т.68, №1. - С.100-104. (Особистий внесок здобувача: модифікація методу оцінки антирадикальної та антиоксидантної активності in vitro, вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Дослідження антиоксидантних властивостей у ряду похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-4-аміно-5-тіонів в умовах моделювання ішемічних пошкодженнь тканин головного мозку / М.О.Авраменко, І.Ф.Бєленічев, Н.О. Нестерова, І.А.Мазур, А.В.Гончаров, Д.В.Биковець // Акт. питання фармац. та мед. наукі і практ. - Запоріжжя, 1997. - Випуск 1. - С.162-165. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності на експериментальної моделі ішемії головного мозку, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Пошук біологічно-активних сполук у ряду похідних 3-алкіл-4-аміно-5-тіо-1,2,4-триазолу / М.О.Авраменко, Н.О.Нестерова, І.А.Мазур, І.Ф. Бєленічев, Л.Г.Черковська // Акт. питання фармац. та мед. наукі і практ. - Запоріжжя, 1997. - Випуск 1. - С.13-16. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності на експериментальної моделі ішемії головного мозку, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 3-алкіл(бензил)-8-нітро-4(3Н)-хіназолонів / С.І.Коваленко, І.А.Мазур, Р.С.Синяк, І.Ф.Бєленічев, О.О. Портна, П.М.Стеблюк, Г.Г.Берест// Фармац. журн. - 1997. - №6. - С.58-61. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Консервация почек бесперфузионным методом с использованием раствора Б-2 /И.Ф. Беленичев, В.А.Дмитряков // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - №27. - С.117-122. (Особистий внесок здобувача: розробка розчину з вмістом антиоксидантів, планування експерименту, проведення біохімічних досліджень у тканинах нирок та плазмі крові, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Поиск веществ с антиоксидантной активностью среди производных 2-R1-6-R2-(3H)-хиназолон-4-ил-3-а-карбоновых кислот / И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А.Мазур, Р.С.Синяк, А.Ф.Власенко// Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. - Запоріжжя, 1998. - Випуск 2. - Т.1. - С. 34-41. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Бєленічев І.Ф. Дослідження церебропротективних властивостей деяких похідних 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіокарбонових кислот за умов моделювання ішемічного пошкодження головного мозку // Одеський мед. журнал. - 1998. - №4(48). - С.5-9.

Беленичев І.Ф. Фармакокоррекция патобиохимических нарушений мозговой ткани в период моделирования острой ишемии и реперфузии мозговой ткани некоторыми производными 1,2,4-триазола // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. - Запоріжжя, 1998. - Випуск 2. - Т.ІІ. - С.10-16.

Беленичев І.Ф. Особенности патохимических изменений и активности свободно-радикальных процессов в тканях головного мозга при моделировании острых нарушений мозгового кровообращения // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. - Запоріжжя, 1998. - Випуск 2. - Т.ІІ. - С.16-19.

Бєленічев І.Ф. Фармакокорекція гіпоксичних станів головного мозку інфузійним розчином “МБ”, що містить антиоксиданти, під час моделювання гострого порушення мозкового кровообігу // Акт. питання фармац. та мед. науки і практ. - Запоріжжя, 1999. - Випуск 3. - С.76-83.

Бєленічев І.Ф. Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної активності тіотриазоліну і пірацетаму за умов експериментальної ішемії головного мозку // Одеський мед. журнал. - 1999. - 4(54). - С.28-31.

Бєленічев І.Ф. Пошук речовин з антиоксидантною активністю в ряді галогенідів 1-(1-карбоксалкіл)-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолію в дослідженнях in vitro // Проблеми військової охорони здоровя. - Київ,1999. - Випуск 5. - С.507-515.

Гостра токсичність, антиоксидантна і ранозагоююча активність похідних хіназоліну та хіноліну /І.Ф.Бєленічев, С.І.Коваленко, О.А.Бражко, О.В. Карпенко, В.Р.Стець, Р.С.Синяк // Вісник Запорізького держ. університету. - 2001. - №1. - С.143-147. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Дослідження біологічної дії 4-тіопохідних хіноліну /О.А.Бражко, Л.О. Омельянчик, І.Ф.Бєленічев, І.С.Шестакова, М.П.Завгородній // Мед. хімія. - 2001. - Т.3, №1. - С.20-23. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Дослідження антиоксидантної дії хіназоліл-4-(хіноліл-4)-тіо-а(b)-карбонових кислот та їх похідних в умовах ініціювання вільнорадикальних процесів in vitro та моделюванні ішемії головного мозку./ І.Ф.Бєленічев, С.І.Коваленко, О.А.Бражко, О.В.Карпенко //Ліки. - 2001. - №5-6. - С.28-33. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Дунаев В.В. Антиоксиданти: сучасне уявлення, перспективи створення // Ліки. - 2002. - № 1. - С.25-29. (Особистий внесок здобувача: написано розділ по сучасним антиоксидантним препаратам, природним антиоксидантам, запропонована класифікація антиоксидантних засобів).

Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної дії тіотриазоліну і пірацетаму та їх комбінації за умов моделювання експериментальної ішемії головного мозку. / Бєленічев І.Ф., Мазур І.А., Волошин М.А., Стець В.Р., Коваленко С.І., І.В. Сідорова // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2001. - №4. - С.59-65. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Експериментальне дослідження ноотропної активності таблеток “Ноотрил” / І.Ф. Бєленічев, В.Р. Стець, І.А. Мазур, Б.С. Зіменківський, Н.А. Волошин, С.І. Коваленко, В.О. Дмитряков // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2002. - №1. - C.7-11. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиамнестичної та ноотропної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Вивчення біодоступності і фармакокінетики таблеток "Ноотрил"/ І.Ф. Бєленічев, Л.І.Кучеренко, Б.С. Зіменківський, С.І. Коваленко, І.В. Сідорова // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2002. - №2. - С. 24-29. (Особистий внесок здобувача: вивчення основних показників фармакокінетики, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Некоторые аспекты противоишемического действия тиотриазолина в условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения / И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, С.И. Коваленко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. - Запоріжжя, 2002. - Випуск VIII. - С. 43-48. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, приймав участь у написанні статті).

Антиоксидантна система захисту організму / І.Ф. Бєленічев, Ю.І. Губський, Е.Л. Левицький, С.І. Коваленко, О.М.Марченко // Современные проблемы токсикологии. - 2002. - №3. - С.24-31. (Особистий внесок здобувача: написано розділ про роль ферментативної антиоксидантної системи, запропонована її класифікація).

Бєленічев І.Ф. Дослідження антиоксидантної та протиішемічної активності похідних 1-алкіл-(карбоксиалкіл)-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолію броміду в умовах експериментальної ішемії головного мозку // Вісник Запорізького держ. університету. - 2002. - №3. - С.88-94.

Патент на изобретение № 2140152 Российской Федерации С1 А01 N1/02. Консервирующий раствор “Б-2” для трансплантантов / Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Дмитряков В.А., Георгиевский Г.В. (ИА). - №97103878/14; Заявлено 13.03.97; Опубл. 27.10.99. бюл. №30. (Особистий внесок здобувача: розробка лікарської форми, вивчення антиоксидантної, протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, оформлення патенту).

Патент 33730 А України, МПК А 61К 31/00. Інфузійний розчин для медикаментозної корекції патобіохімічних порушень при ішемічному і реперфузійному ураженнях / Бєленічев І.Ф., Дмитряков В.О. (Україна). - № 99031743; Заявл. 30.03.1999, Опубл. 15.02.2001. (Особистий внесок здобувача: розробка лікарської форми, вивчення антиоксидантної, протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, оформлення патенту).

Патент 28643 А України, МПК А 61К 31/41. Інфузійний розчин "МБ" для медикаментозного захисту органів та тканин від ішемічного та реперфузійного пошкодження / Мазур І.А., Бєленічев І.Ф., Дмитряков В.О., Геогрієвський Г.В., Гуйтур М.М., Кліменко А.В., Шумейко Н.М. (Україна). - № 97074033; Заявл. 14.01.1998, Опубл. 29.12.1999. Бюл. №8. (Особистий внесок здобувача: розробка лікарської форми, вивчення антиоксидантної, протиішемічної активності, аналіз та узагальнення результатів, оформлення патенту).

Методи оцінки антиоксидантної активності речовин при ініціюванні вільнорадикальних процесів у дослідах in vitro / Губський Ю.І., Дунаєв В.В., Бєленічев І.Ф., Левицький Е.Л., Літвінова Н.В., Коваленко С.І., Бухтіярова Н.В., Афанасенко О.В. // Метод. реком. - Київ: Державний Фармакологічний центр МОЗ України, 2002. - 26 с. (Особистий внесок здобувача: удосконалення методик оцінки антиоксидантної активності, патентний пошук, написано розділ № 5,6).

АННОТАЦІЇ

Бєленічев І.Ф. Дослідження антиоксидантних властивостей в ряду похідних пяти- та шестичленних азагетероциклів і визначення їх ефективності при ішемії головного мозку.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Інститут фармакології і токсикології АМН України. - Київ, 2003.

Дисертацію присвячено дослідженню антиоксидантних властивостей 120 сполук - похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну як у дослідах in vitro при ферментативному та неферментативному ініціюванні ВРО і по інгібіюванню супероксидрадикалу, так і в умовах моделювання експериментальної ішемії головного мозку. Розроблено новий підхід до методів оцінки антиоксидантних властивостей речовин.

У механізмі антиоксидантного дії досліджуваних сполук лежить їх здатність попереджати утворення активних форм кисню шляхом відновлення основних ланок енергетичного обміну і активувати ферменти антиоксидантного захисту, а також власний антирадикальний ефект.

Виявлено деяку закономірність "структура-дія" в ряду похідних 1,2,4-триазолу і хіназоліну, визначені основні структурні фрагменти молекул, що визначають наявність і силу антиоксидантної дії.

Розроблено комбінований препарат "Ноотрил", який проявляє ноотропну і церебропротективну дію.

Ключові слова: 1,2,4-триазол, хіназолін, антиоксидантна активність, експериментальна ішемія мозку, методи дослідження, препарат "Ноотрил".