Болезнь Паркинсона: история, симптомы, современное лечение. Использование дофаминергических средств для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Группы дофаминомиметиков, их характеристика, показания к применению, побочные эффекты и противопоказания.
Помимо таких медиаторов нервных импульсов, как ацетилхолин и норадреналин, большое значение в организме имеет дофамин - предшественник синтеза норадреналина и адреналина, который также является медиатором, взаимодействующим с альфа-и бета-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых. Вторая группа - психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие активность МАО и обратный нейрональный захват дофамина. Накапливаясь в структурах экстрапирамидной системы, дофамин стимулирует D2-рецепторы этих структур, в результате чего устраняются или ослабляются проявления паркинсонизма. При лечении леводопой без дополнительного назначения ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы около 80% больных жалуются на отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. Эти побочные эффекты могут быть уменьшены за счет введения препарата более дробными дозами в течение дня, а также приемом его во время или после еды и медленным наращиванием суточной дозы.
Введение
В современном мире открывается много новых болезней, но и в старые времена существовали некоторые заболевания, которые известны нам сейчас по сей день и встречаются довольно часто. К примеру, к таким заболевания можно отнести болезнь Паркинсона. Она была известна еще в XII столетии до н. э. в египетском папирусе. У одного из фараонов отмечены характерные для заболевания симптомы. В Библии описаны люди с тремором. В текстах Аюрведы заболевание, проявляющееся тремором, ограничением движений, слюнотечением и другими характерными симптомами, рекомендовано лечить некоторыми видами бобовых. Знаменитый древнеримский врач Гален, по всей видимости, еще во II столетии н.э. описал болезнь Паркинсона, указав на ее симптомы - тремор покоя (дрожь покоящихся частей тела), постуральную неустойчивость и мышечную ригидность.
После Галена симптомы паркинсонизма вновь были описаны лишь в XVII столетии. Голландский врач и анатом Франциск Сильвий отметил отличие тремора покоя от других видов дрожания, немец Гобий Иероним выделил симптомы характерной для паркинсонизма походки. Знаменитый шотландский хирург Джон Хантер дал подробное описание больного паркинсонизмом. болезнь паркинсон дофаминергический лечение
Собственно, этим и обоснован выбор моей темы, т.к. для симптоматического лечения этой болезни используют дофаминергические средства.
Помимо таких медиаторов нервных импульсов, как ацетилхолин и норадреналин, большое значение в организме имеет дофамин - предшественник синтеза норадреналина и адреналина, который также является медиатором, взаимодействующим с альфа- и бета-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых. Эти рецепторы расположены в различных областях организма: в эндокринных железах, сосудах почек, чревной области, коронарных сосудах, сосудах конечностей и др. Много дофаминовых рецепторов в различных областях ЦНС.
Дофаминомиметики.
Эти вещества подразделяются на две группы: 1) непрямого действия, влияющие на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина;
2) прямого действия, влияющие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.
К первой группе непрямого действия из отечественных препаратов относятся леводопа, мидантан и другие, стимулирующие синтез дофамина и предположительно задерживающие его разрушение, способствующие освобождению дофамина из гранул пресинаптических окончаний, применяемые для лечения болезни Паркинсона.
Вторая группа - психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие активность МАО и обратный нейрональный захват дофамина. Меридил (метилфенидат) - психостимулятор, обладающий способностью освобождать дофамин из гранул пресинаптических нервных окончаний. Аналогичны им по действию психостимулятор центедрин и другие препараты.
Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер в нейроны, где под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Накапливаясь в структурах экстрапирамидной системы, дофамин стимулирует D2-рецепторы этих структур, в результате чего устраняются или ослабляются проявления паркинсонизма. Леводопа быстро всасывается из желудочнокишечного тракта посредством механизма активного транспорта. Максимальный уровень препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч после приема внутрь, время полувыведения составляет 1-3 ч. Через 8 ч около 60% от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов. Основными метаболитами являются 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота и дигидроксифенилуксусная кислота.
Не более 1% от принятой дозы препарата проникает в мозговую ткань. Остальное количество метаболизируется в периферических тканях, преимущественно посредством декарбоксилирования, превращаясь в дофамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер и обусловливает ряд побочных эффектов. В связи с этим при паркинсонизме леводопу назначают в больших дозах. Однако в случае применения леводопы совместно с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопой, бенсеразидом), также не проникающими через гематоэнцефалический барьер, метаболизм леводопы в периферических тканях подавляется. В результате повышается уровень леводопы в плазме, удлиняется период ее полувыведения, она в больших количествах проникает в ткань головного мозга. Применение ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы позволяет уменьшить суточную дозу леводопы приблизительно на 75%. Созданы комбинированные препараты, содержащие леводопу и ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы. К ним относятся наком, синемет и мадопар. Наком и синемет содержат по 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы в каждой таблетке; одна капсула препарата мадопар содержит 0,1 или 0,2 г леводопы и 0,025 или 0,05 г бенсеразида.
При лечении леводопой без дополнительного назначения ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы около 80% больных жалуются на отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. Эти побочные эффекты могут быть уменьшены за счет введения препарата более дробными дозами в течение дня, а также приемом его во время или после еды и медленным наращиванием суточной дозы. Может быть эффективным назначение антацидных и обволакивающих препаратов (алмагель) за 30-60 мин до приема леводопы. Появление тошноты и рвоты - результат стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге и не защищенного гематоэнцефалическим барьером. У многих пациентов постепенно (через несколько месяцев) развивается толерантность в отношении рвотного эффекта леводопы. При тошноте и рвоте, вызываемой леводопой, эффективны противорвотные средства фенотиазинового ряда. Однако эти средства одновременно ослабляют противопаркинсоническое действие леводопы. При назначении леводопы в комбинации с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы нежелательные явления со стороны органов пищеварения возникают менее чем у 20% больных.
Нарушения ритма сердечных сокращений при применении леводопы возникают сравнительно редко. Могут проявляться тахикардией, желудочковыми экстрасистолами, иногда фибрилляцией предсердий, обусловлены увеличением содержания катехоламинов в периферических тканях. Часто отмечается ортостатическая гипотензия. Ее выраженность уменьшается по мере продолжения лечения. В некоторых случаях возможно повышение АД.
Примерно у 80% больных, принимающих леводопу в течение длительного времени, возникают дискинезии. Наиболее частой формой дискинезии является хореоатетоз лица и дистальных частей конечностей. Встречаются также баллизм, дистония, миоклонус, тремор, тики. Вероятность появления дискинезий возрастает пропорционально увеличению используемой дозы препарата. Однако при этом значительную роль играет индивидуальная чувствительность. По некоторым сведениям, дискинезии чаще возникают при одновременном назначении леводопы с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, чем при лечении только леводопой. Кроме того, в ряде случаев при длительной терапии наблюдаются дискинезии при использовании леводопы в дозах, ранее не вызывавших расстройств двигательной сферы. Выраженность дискинезий может быть уменьшена за счет снижения дозы леводопы, но при этом возможно ослабление ее эффективности.
Расстройства психических функций проявляются депрессией, состояниями тревоги или ажитации, сонливостью или бессонницей, бредом, галлюцинациями, ночными кошмарами, эйфорией. Как и дискинезии, расстройства психики отмечаются чаще при комбинировании леводопы с ингибиторами периферической ДОФА декарбоксилазы, т.к. при этом достигается более высокий уровень дофамина в ткани головного мозга. Психические нарушения могут быть спровоцированы инфекционными болезнями или оперативными вмешательствами.
Помимо перечисленных побочных эффектов возможны мидриаз, который может спровоцировать обострение глаукомы, а также нарушения обоняния и вкуса, обострение подагры, приализм, окрашивание слюны и мочи в бурый цвет, повышение содержания в крови остаточного азота и билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Противопоказания: психические заболевания, выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь со значительным повышением АД, некомпенсированные эндокринные заболевания, некомпенсированные болезни почек, печени, сердца и легких, закрытоугольная глаукома, заболевания крови, а также при повышенная чувствительность к препарату. Леводопу не следует назначать кормящим матерям и детям в возрасте до 12 лет. С осторожностью применяют леводопу при бронхиальной астме, амфиземе легких, обострении язвенной болезни желудка, неврозах, а также больным, перенесшим ранее инфаркт миокарда.
Являясь предшественником меланина, леводопа может стимулировать рост меланомы. Поэтому препарат не применяют, если имеются сведений о меланоме в анамнезе или новообразования на коже, диагноз которых не уточнен. Прием леводопы необходимо прекращать за сутки до наркоза.
Мидантан стимулирует дофаминергические процессы в головном мозге, усиливая выделение дофамина и снижая его нейрональный захват. Максимальная концентрация препарата в плазме отмечается через 2 ч после его приема внутрь. Продолжительность терапевтического действия составляет около 8 ч. Большая часть принятого мидантана выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Мидантан уступает леводопе по эффективности. Его лечебный эффект проявляется главным образом в отношении акинетико-ригидного синдрома. Значительно меньше препарат влияет на гиперкинетический синдром. Данные об эффективности мидантана в качестве корректора лекарственного паркинсонизма при назначении нейролептиков противоречивы. Мидантан может вызывать отеки в области голеностопных суставов, а также бессонницу, головную боль, головокружение, общую слабость, диспептические явления. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. Препарат с осторожностью назначают больным психическими заболеваниями, тиреотоксикозом и эпилепсией.
Фенамин является синтетическим соединением, производным фенилалкиламина. По химическому строению и некоторым фармакологическим свойствам (главным образом по влиянию на периферические отделы симпатической нервной системы) он близок к препаратам группы адреналина. По строению отличается от адреналина и норадреналина отсутствием гидроксилов в ароматическом цикле и алифатической цепи, что придает ему большую стойкость и, кроме того, позволяет легко преодолевать гематоэнцефалический барьер; разветвленный характер алифатической цепи (наличие метильной группы в a - положении к аминогруппе) предохраняет его молекулу от окислительного дезаминирования моноаминоксидазой. Благодаря стойкости в организме эффекты фенамина длительны и проявляются при приеме его внутрь. Фенамин является сильным стимулятором ЦНС. Стимулирующее действие препарата связано в значительной мере с его влиянием на стволовую часть мозга. В нейрохимическом механизме действия фенамина большую роль играет его способность вызывать высвобождение из гранул пресинаптических нервных окончаний норадреналина и дофамина и стимулировать, таким образом центральные норадренергические и в большей степени дофаминергические рецепторы. Он оказывает также небольшое ингибирующее влияние на активность моноаминоксидазы и тормозит обратный нейрональный захват дофамина и норадреналина. Фенамин обладает также периферической адренергической активностью (стимулирует a - и b - адренорецепторы); он вызывает сужение периферических сосудов, усиление сокращений сердца, повышение артериального давления, расслабление мускулатуры бронхов, расширение зрачков. Эти эффекты более продолжительны, но менее выражены, чем у адреналина. При правильном дозировании фенамин, усиливая процессы возбуждения в ЦНС, уменьшает чувство утомления, оказывает общее возбуждающее влияние, выражающееся в улучшении настроения, ощущении прилива сил, бодрости, повышении работоспособности, уменьшении потребности в сне. Фенамин и его аналоги ослабляют и укорачивают сон, вызванный снотворными и наркотиками, в связи с чем их называют иногда пробуждающими аминами. Препарат обладает анорексигенной активностью, т.е. уменьшает аппетит и способствует более быстрому наступлению чувства насыщения пищей.
Назначают фенамин внутрь взрослым по 0,005 - 0,01 г (5 - 10 мг) 1 - 2 раза в день. Действие после однократного приема длится 2 - 8 ч. Дозы необходимо подбирать индивидуально изза различной чувствительности и переносимости. Из организма препарат выводится медленно, возможны явления кумуляции. Фенамин должен применяться с осторожностью и только по медицинским показаниям. При передозировке препарата могут возникнуть головокружение, озноб, тошнота, потеря аппетита, бессонница, тахикардия, аритмии. При длительном бесконтрольном применении возможны тяжелые нервнопсихические расстройства вплоть до шизофреноподобных психозов. При приеме фенамина во второй половине дня может нарушиться сон.
Противопоказания: старческий возраст, бессонница, состояние возбуждения, заболевания печени, гипертензия, атеросклероз, органические заболевания сердечно-сосудистой системы.
Форма выпуска: таблетки по 0,01 г в упаковке по 10 штук.
Хранение: список А. В хорошо укупоренной таре. Отпускается с такими же ограничениями, как наркотические средства.
МЕРИДИЛ ( Meridilum ). Синонимы: Центедрин, Centedrin, Methylphenidati hydrochloridum, Methylphenidate hydrochloride, Rilatine, Ritalin. По структуре и действию меридил близок к фенамину, но оказывает менее сильное возбуждающее действие и меньше влияет на периферические адренергические системы; выраженного повышения артериального давления не вызывает. Препарат имеет ограниченное применение как психостимулятор при астенических состояниях, повышенной утомляемости. Может применяться при угнетении нервной системы, вызываемом нейролептическими препаратами. Принимают внутрь (в первой половине дня) по 0,01 - 0,015 г на прием.
Суточная доза 0,01 - 0,03 г (10 - 30 мг). Курс лечения от 2 - 4 нед до 3 - 4 мес.
Возможны побочные явления: бессонница, тошнота, иногда возбужденность и тревога, обострение психопатологической симптоматики. Вызывает привыкание.
Дофамин - биогенный амин, образующийся из l-тирозина и являющийся предшественником норадреналина и адреналина и медиатором, взаимодействующим с адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых и расположенных в различных областях организма. Много дофаминовых рецепторов в различных областях ЦНС. Их можно разделить на пресинаптические и постсинаптические. Кроме того, постсинаптические дофаминовые рецепторы могут быть разделены на d1, связанные с действием дофамина на активность фермента аденилатциклазы, и d2, не связанные с этим действием. В зависимости от степени стимуляции дофамином или блокирования нейролептиками этих рецепторов они подразделяются на четыре типа: d1-d4. Вещества, стимулирующие дофаминовые рецепторы, называются дофаминомиметиками, или агонистами дофаминовых рецепторов, а вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы, - дофаминолитиками, или антагонистами дофаминовых рецепторов.
Фармакологическое действие. Является специфическим агонистом (стимулятором) дофаминовых рецепторов (главным образом типа Д2).
Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в центральной нервной системе, уменьшает выделение серотонина.
В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса (отдела мозга) бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию (выделение) гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина (гормона, стимулирующего процессы молокоотделения) и соматотропина (гормона роста). Эндогенный (образующийся в организме) дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов (препятствует выделению этих гормонов гипофизом).
Синтез пролактина бромокриптин не нарушает.
Бромокриптин (как и апоморфин, являющийся стимулятором Д 2-рецепторов) оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает акинезию (резкое сокращение объема движений), вызванную резерпином и нейролептиками (аминазин, пропазин, этаперазин и др.). Препарат оказывает гипотензивное (снижающее артериальное давление) действие, связанное с влиянием на центральную нервную систему, симпатические нервные окончания и гладкую мускулатуру сосудов. Снижает содержание в крови катехоламинов.
Показание к применению. Бромокриптин нашел применение в акушерской и гинекологической практике. Кроме того, применяется при болезни Иценко-Кушинга (ожирении, сопровождающемся снижением половой функции, повышением ломкости костей вследствие усиленного выделения адренокортикотропного гормона гипофиза), акромегалии (эндокринном заболевании, сопровождающемся увеличением объема кистей, носа, нижней челюсти и т. д.), паркинсонизме.
Способ применения и дозы. При болезни Иценко-Кушинга принимают в первые дни по 7,5 мг (3 таблетки) в день, затем дозу уменьшают до 5-2,5 мг (2-1 таблетка) в день. Через 2-3 нед. назначают поддерживающую терапию - по 2,5 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Курс лечения - 6-8 мес.
При акромегалии назначают по 5-10 мг в день. При необходимости увеличивают суточную дозу до 40-60 мг.
В связи с агонистическим действием на Д2-рецепторы бромокриптин предложен также для применения при паркинсонизме. Эффект выражен, однако, в умеренной степени и наблюдается при применении относительно больших доз (30-40 мг и более в сутки).
Побочное действие. При применении бромокриптина в правильно подобранных дозах он обычно хорошо переносится.
Возможные побочные явления: тошнота, иногда рвота, запоры, понижение артериального давления, побеление пальцев рук и ног при охлаждении. В начале лечения возможны головная боль, набухание слизистых оболочек.
Противопоказания. Препарат противопоказан при гипотензии (пониженном артериальном давлении), после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при выраженных нарушениях ритма сердца, при спастических состояниях (стойком сужении просвета) периферических сосудов, заболеваниях желудочнокишечного тракта, психических заболеваниях.
Препарат оказывает седативный эффект (успокаивающее действие на центральную нервную систему). Его не должны принимать во время работы лица, профессия которых требует быстрой физической и психической реакции (операторы, водители машин и др.).
Не следует назначать бромокриптин в первые 3 мес. беременности.
Женщины, принимающие препарат, должны находиться под наблюдением гинеколога. При лечении бромокриптином не допускается применение пероральных контрацептивов (противозачаточных лекарственных средств, принимаемых через рот).
Во время лечения бромокриптином нельзя применять алкогольные напитки. Нельзя одновременно принимать препараты-ингибиторы МАО (см. Антидепрессанты-ингибиторы МАО) и препараты, угнетающие функции центральной нервной системы.
Форма выпуска. Таблетки по 2,5 мг; капсулы по 5 или 10 мг.
Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.
ДОФАМИН (Dophaminunt)
Синонимы: Допамин, Допмин, Метилдоп, Альфамет, Пресолизин, Априкал, Кардостерил, Допамекс, Дофан, Динатра, Гидрокситирамин, Интропин, Ревиван и др.
Фармакологическое действие. По химической структуре дофамин является катехоламином и обладает рядом фармакологических свойств, характерных для адренергических веществ. Он оказывает специфическое влияние на дофаминовые рецепторы, для которых является эндогенным лигандом (взаимодействующим с рецепторами биологическим веществом, вырабатываемым в организме), однако в больших дозах он стимулирует также альфа- и бета-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных (пресинаптических) депо, т. е. оказывать непрямое адреномиметическое действие.
Под влиянием дофамина происходит повышение сопротивления периферических сосудов (сопротивления сосудов току крови), менее сильно, чем под влиянием норадреналина, и повышение систолического ("верхнего") артериального давления (результат стимуляции альфа-адренорецепторов), увеличивается сила сердечных сокращений (результат стимуляции бета-адренорецепторов), увеличивается сердечный выброс. Частота сердечных сокращений меняется относительно мало. Потребность миокарда (сердечной мышцы) в кислороде повышается, однако в результате увеличения коронарного (сердечного) кровотока обеспечивается повышенная доставка кислорода.
В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию (процесс образования мочи). Наряду с этим повышается.натрийурез (выведение ионов натрия с мочой), происходит также расширение мезентериальных сосудов (сосудов кишечника). Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). В больших, однако, дозах (при введении в дозах, превышающих 15 мкг/кг в минуту) дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.
Дофамин ингибирует (подавляет) также синтез альдостерона (гормона надпочечников).
Показания к применению. Показаниями к применению дофамина являются шоковые состояния различной этиологии (причины): кардиогенный, травматический, эндотоксический, послеоперационный, гиповолемический шок и др. В связи с меньшим влиянием на периферическое сосудистое сопротивление, увеличением почечного кровотока и кровотока в других внутренних органах, меньшим хронотропным (изменяющим частоту сердечных сокращений) эффектом и другими особенностями дофамин в этих случаях считается более показанным, чем норадреналин и другие катехоламины.
Дофамин применяют также для улучшения гемодинамики при острой сердечной и сосудистой недостаточности, развивающейся при различных патологических состояниях.
Способ применения и дозы. Вводят дофамин внутривенно капельно; 25 или 200 мг препарата разводят соответственно в 125 или 400 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (содержание дофамина в 1 мл составляет соответственно 200 или 500 мкг).
Начальная скорость введения составляет 1-5 мкг/кг в минуту (2-11 капель 0,05% раствора). При необходимости скорость введения увеличивают до 10-25 мкг/кг в минуту (в среднем 18 мкг/кг в минуту).
Инфузию производят непрерывно в течение от 2-3 ч до 1-4 дней. Суточная доза достигает 400-800 мг.
Действие препарата наступает быстро и прекращается через 5-10 мин после окончания введения.
Оптимальную дозу необходимо в каждом отдельном случае подбирать под постоянным контролем гемодинамики и ЭКГ (электрокардиограммы).
При гиповолемическом шоке (шоке, протекающем на фоне резкого падения объема циркулирующей крови) следует сочетать применение дофамина с введением плазмы или плазмозамещаюших растворов (или крови).
Побочное действие. Необходимо учитывать, что превышение оптимальных доз дофамина может привести к значительному возрастанию работы сердца, что может усилить локальную и общую ишемию (несоответствие между потребностью и доставкой к органам и тканям кислорода) и отрицательно сказаться на функциональном состоянии ишемизированного миокарда (сердечной мышцы). Большие дозы дофамина могут вызвать тахикардию (учащенные сердцебиения) и аритмии, почечную вазоконстрикцию (сужение просвета сосудов почек). Уменьшение диуреза (мочеотделения) без гипотензии (снижения давления) указывает на необходимость снижения дозы. При развитии аритмий целесообразно применение антиаритмических средств (лидокаина и др.).
