Динаміка апоптоз-опосередкованих та імунозапальних факторів при лікуванні хронічної серцевої недостатності бета-адреноблокаторами - Автореферат

За даними національних реєстрів європейських країн та епідеміологічних досліджень, поширеність ХСН серед дорослого населення становить 1-5% та зростає пропорційно до віку, та в осіб віком понад 65 років вона становить 10% (Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності, 2006). За даними Національного Інституту Серця, Легенів та Крові, у США на хронічну серцеву недостатність страждають більш ніж 5 млн. пацієнтів та щорічно діагностується 400 тисяч нових випадків захворювання (National Heart, Lung and Blood Institute, 2003). Активація симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем сприяють збільшенню секреції цитокінів - низькомолекулярних медіаторів білкового походження, синтезованих різними типами клітин, які, в свою чергу, викликають патофізіологічні та патоморфологічні зміни при хронічній серцевій недостатності (Bozkurt B, 2000; Kovalyova O., Asheulova T, 2001; Koike Побудувати регресійні моделі функціональних класів хронічної серцевої недостатності з урахуванням параметрів морфофункціонального стану серця, рівнів про-й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну та апоптоз-опосередкованих факторів. Оцінка толерантності до фізичного навантаження, показників морфофункціонального стану серця, індексу маси тіла у хворих на хронічну серцеву недостатність зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка дозволяє відокремити осіб з несприятливим вісімнадцятимісячним прогнозом та дозволяє оптимізувати діагностику та контроль за лікуванням хворих на хронічну серцеву недостатність.Обстежено 124 хворих (83 чоловіки та 41 жінка, середній вік становив 64,3 ± 5,1 року) на хронічну серцеву недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, І-IV ФК. До першої групи включено 32 пацієнта із хронічною серцевою недостатністю І ФК (25,8%). Третю групу склав 31 хворий (25,0%) з хронічною серцевою недостатністю ІІІ ФК. У третій групі концентрація даного білкового комплексу вірогідно була вищою порівняно з такою в I та в II групах (на 135,1% та на 88,0%, відповідно). При III ФК захворювання характерним є прогресуюче (порівняно з хворими з I та II ФК) порушення діастолічної функції міокарда як лівого, так і правого шлуночків, високий сироватковий вміст прозапальних агентів, реверсія співвідношення індуктор/рецепція апоптозу; зменшення тривалості періоду уповільнення ранньо-діастолічного потоку трансмітрального кровотоку, співвідношення пікових швидкостей транстрикуспідального кровотоку, величини ФНП-б/SCD95; підвищення пікових швидкостей трансмітрального кровотоку, діастолічного розміру лівого передсердя, індексу жорсткості міокарда лівого шлуночка, величини кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка, сироваткового рівня СРП та ІЛ-1в.На основі комплексної оцінки цитокінового балансу, С-реактивного протеїну, закономірностей активації апоптоз-опосередкованих факторів, аналізу морфофункціонального стану серця, встановлено закономірності динаміки цих показників при прогресуванні хронічної серцевої недостатності та особливості впливу в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу щодо виявлених змін. У хворих з III і IV функціональними класами хронічної серцевої недостатності виявлено підвищення сироваткового вмісту ФНП-б (порівняно з контрольними величинами відповідно - на 27,7% та на 66,5%) й ІЛ-1в (порівняно з контрольною групою - на 49,2% та на 77,1%, відповідно), зниження рівня ІЛ-4 (на 19,5% щодо контролю) при IV функціональному класі. Сироватковий рівень С-реактивного протеїну прогресивно зростає починаючи з II функціонального класу (на 37,8%, 135,1% і 289,2%, відповідно для II-IV функціональних класів). При II та III функціональних класах хронічної серцевої недостатності головним шляхом реалізації процесу "програмованої клітинної смерті" є система "трансдюсер-рецептор" (рівень SCD95 при III функціональному класі хронічної серцевої недостатності вищий за контрольний на 123,0%; величина співвідношення ФНП-б /SCD95 у хворих з III функціональним класом менша за контрольну на 42,3% та на 48,6% у хворих з I функціональним класом; у пацієнтів з II функціональним класом значення ФНП-б /SCD95 нижче порівняно з I функціональним класом на 13,7%). При IV функціональним класі процес активації апоптозу реалізується як за рахунок рецепторно-опосередкованого (піковий рівень SCD95 порівняно з контрольним та I-III функціональними класами), так і безрецепторного (вміст р53 перевищує контрольний рівень на 245,3%, а також у хворих з I-III функціональними класами, відповідно на 264,3%, 206,9% і 187,0%) шляхів.

Основний зміст роботи

1. На основі комплексної оцінки цитокінового балансу, С-реактивного протеїну, закономірностей активації апоптоз-опосередкованих факторів, аналізу морфофункціонального стану серця, встановлено закономірності динаміки цих показників при прогресуванні хронічної серцевої недостатності та особливості впливу в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу щодо виявлених змін.

2. У хворих з III і IV функціональними класами хронічної серцевої недостатності виявлено підвищення сироваткового вмісту ФНП-б (порівняно з контрольними величинами відповідно - на 27,7% та на 66,5%) й ІЛ-1в (порівняно з контрольною групою - на 49,2% та на 77,1%, відповідно), зниження рівня ІЛ-4 (на 19,5% щодо контролю) при IV функціональному класі. Величина співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-4 при I і II функціональних класах більша за контрольну (відповідно - на 33,8% та 27,7%) з подальшим зростанням в III та IV ФК (відповідно - на 61,5% та 121,5%). Сироватковий рівень С-реактивного протеїну прогресивно зростає починаючи з II функціонального класу (на 37,8%, 135,1% і 289,2%, відповідно для II-IV функціональних класів).

3. При II та III функціональних класах хронічної серцевої недостатності головним шляхом реалізації процесу "програмованої клітинної смерті" є система "трансдюсер-рецептор" (рівень SCD95 при III функціональному класі хронічної серцевої недостатності вищий за контрольний на 123,0%; величина співвідношення ФНП-б /SCD95 у хворих з III функціональним класом менша за контрольну на 42,3% та на 48,6% у хворих з I функціональним класом; у пацієнтів з II функціональним класом значення ФНП-б /SCD95 нижче порівняно з I функціональним класом на 13,7%). При IV функціональним класі процес активації апоптозу реалізується як за рахунок рецепторно-опосередкованого (піковий рівень SCD95 порівняно з контрольним та I-III функціональними класами), так і безрецепторного (вміст р53 перевищує контрольний рівень на 245,3%, а також у хворих з I-III функціональними класами, відповідно на 264,3%, 206,9% і 187,0%) шляхів.

4. З ростом важкості перебігу хронічної серцевої недостатності відбувається збільшення порожнини лівого шлуночка і лівого передсердя, збільшення інотропної дисфункції міокарду. Для хворих з I-II функціональним класом хронічної серцевої недостатності притаманним є перший тип діастолічної дисфункції лівого шлуночка, при III функціональному класі захворювання відбувається модифікація в другий тип. Починаючи з II функціонального класу хронічної серцевої недостатності, виявляється дилатація порожнини правого шлуночка, зниження його скорочувальної та діастолічної функцій на тлі росту тиску в легеневій артерії й розширення порожнини правого передсердя.

5. Смертність хворих на хронічну серцеву недостатність протягом 1,5 років становила 20,2%. Предикторами несприятливого прогнозу є: збільшення величини кінцево-систолічного обєму (165,40±6,03 мл) та кінцево-діастолічного тиску (17,50±3,78 мм рт. ст.); зниження фракції викиду (22,21±2,09%), періоду ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (0,058±0,008 с), величини індексу маси міокарда (16,8±1,9 кг/м2); підвищення сироваткових рівнів С-реактивного протеїну (10,6±1,2 мг/л) та SCD95 (108,6±12,8 пг/мл).

6. Карведилол та бісопролол впливають на клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності, разом з тим, карведилол більше сприяє регресу патологічного ремоделювання міокарда, зниженню сироваткових рівнів ФНП-б (на 19,8%) та С-реактивного протеїну (на 62,8%), а також призводить до зменшення вмісту ІЛ-1в і до зниження величини співвідношення ІЛ-1в/ІЛ-4. Використання обох в-адреноблокаторів однаковою мірою зменшує концентрацію трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу (SCD95).

Практичні рекомендації серцевий недостатність протизапальний цитокін

1. Оцінка толерантності до фізичного навантаження, морфофункціонального стану серця, сироваткових рівнів С-реактивного протеїну та SCD95, а також обчислення індексу маси тіла у хворих на хронічну серцеву недостатність зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка дозволяє виділити осіб з несприятливим вісімнадцятимісячним прогнозом виживання.

2. Для стратифікації прогнозу захворювання рекомендуються використання рівняння прогностичного індексу (ПІ): ПІ = -1,94 x IVRT 0,49 х ln(КСО) - 0,40 х ln(ФВ) - 0,22 х ln(ІМТ) 0,20 х ln(СРП) 0,15 х ln(SCD95) 0,10 х ln(КДТ).

Предиктором несприятливого прогнозу хворих на хронічну серцеву недостатність є величина ПІ > 2 ЕД.

3. Застосування в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу у хворих на хронічну серцеву недостатність дає можливість зменшення прогресування й регресу патологічного ремоделювання міокарда, а також зниження сироваткових рівнів прозапальних цитокінів та трансдюсера рецепторного шляху активації системного апоптозу.

4. З урахуванням фармакологічних властивостей в-адреноблокаторів, застосування карведилолу доцільно у хворих на хронічну серцеву недостатність із високим рівнем артеріального тиску; використання бісопрололу є найбільш виправданим при тахікардії.

1. Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь иммуновоспалительных факторов и тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №3. С. 50-54.

2. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Рачинский И.Д. Регрессионные модели функциональных классов хронической сердечной недостаточности // Вісник Сумського державного університету. - 2005. - №7 (79). - С.126-135. Автор проводила клінічне та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

3. Рудык Ю.С., Мозговая Ю.Н. Аспекты взаимосвязи апоптоза и тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Український терапевтичний журнал. - 2005. - №4. - С.42-45. Дисертант самостійно проводила обстеження хворих, вивчала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у хворих із хронічною серцевою недостатністю, статистичну обробку отриманих результатів, зробила висновки.

4. Мозговая Ю.Н. Динамика морфофункционального состояния сердца в зависимости от тяжести течения хронической сердечной недостаточности // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, №4. - С. 140-142.

5. Мозговая Ю.Н. Терапевтические возможности применения в-блокаторов и их влияние на состояние сигнальных молекул апоптоза и иммуновоспалительных факторов у больных хронической сердечной недостаточностью // Український медичний альманах. - 2006. - №3. С. 90-92.

6. Беловол А.Н., Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Стратификация прогноза больных хронической сердечной недостаточностью // Врачебная практика. - 2006. - №4. - С. 44-47. Автор забезпечувала обстеження хворих, аналіз та узагальнення отриманих результатів, проводила статистичну обробку отриманих даних.

7. Мозговая Ю.Н., Кравчун П.Г. Роль "провоспалительных" цитокинов в развитии хронической сердечной недостаточности // XV зїзд терапевтів України: Матеріали зїзду. - Київ, 2004. - С. 67-68. Внесок дисертанта полягав у обстеженні хворих на хронічну серцеву недостатність, аналізі та математичній обробці даних, узагальненні отриманих результатів.

8. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз: природа феномена и его роль при хронической сердечной недостаточности // Актуальні проблеми захворювань серцево-судинної системи: Матеріали науково-практичної конференції. - Донецьк, 2005. - С. 22-27. Автор провела пошук та обробку літературних даних, зробила висновки.

9. Мозговая Ю.Н. Влияние цитокиновой агрессии на прогрессирование ХСН // Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених. - Харків, 2005.- С. 64.

10. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов и показателей массы тела у больных ХСН // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Харків, 2005. - С. 51-52. Автор брала участь у відборі хворих для дослідження, проводила клінічне та інструментальне обстеження пацієнтів.

11. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз как механизм прогрессирования хронической сердечной недостаточности // Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб, присвяченої памяті академіка Л.Т. Малої: Матеріали науково-практичної конференції. - Харків, 2005. - С. 123. Автором проведено відбір хворих, статистична обробка отриманих результатів, оформлення і підготовка матеріалів до друку.

12. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Иммуновоспалительные механизмы прогрессирования хронической сердечной недостаточности // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: Матеріали наукових праць науково-практичної конференції. - Харків, 2005. - С. 84. Дисертант приймала участь у зборі матеріалу та визначенні імунозапальних факторів у хворих, зробила висновки.

13. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние факторов апоптоза на трофологический статус пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью // IV Національний конгрес геронтологів та геріатрів України: Матеріали конгресу. - Київ, 2005. - С. 144. Автором проведено відбір хворих, клінічні та функціональні методи дослідження, підготовлено матеріали до друку.

14. Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Моделирование функциональных классов хронической сердечной недостаточности // Медицина третього тисячоліття: Матеріали конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету - Харків, 2006. - С. 64-65. Автор проводила відбір хворих, клінічні та функціональні методи дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, підготовила матеріал до друку.

15. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН // Щорічні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоровя, присвячені памяті академіка Л.Т. Малої: Матеріали науково-практичної конференції. - Харків, 2006. - С. 76. Автор брала участь у відборі, клінічному і функціональному обстеженні хворих, обробці та інтерпретації отриманих результатів.

16. Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Клиническое течение хронической сердечной недостаточности под влиянием терапии бета-адреноблокаторами // Актуальні проблеми внутрішньої медицини: Тези доповідей науково-практичної конференції. - Харків, 2006. - С. 29-30. Дисертант здійснювала набір клінічного матеріалу, проводила аналіз та статистичну обробку отриманих даних, обґрунтувала висновки

17. Кравчун П.Г., Мозгова Ю.М. Динаміка сироваткових рівнів "сигнальних" молекул апоптозу при лікуванні хронічної серцевої недостатності бісопрололом // XI конгрес Світової федерації лікарських товариств: Матеріали конгресу. - Полтава, 2006. - С. 289. Автор приймала участь у зборі матеріалу та визначала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у хворих на хронічну серцеву недостатність, аналізувала вплив терапії на динаміку їх концентрацій, зробила висновки.