Диференційований підхід до призначення небіологічних базисних препаратів хворим з різною тривалістю ревматоїдного артриту - Автореферат

В Україні зареєстровано близько 170000 хворих на РА, захворюваність серед жінок складає 0,2-0,4, а серед чоловіків - 0,1-0,2 випадки на 1000 населення в рік (Коваленко В. М., 2009; Грішина О.І., 2008). Майже 90% пацієнтів з агресивною формою хвороби стають непрацездатними в межах 20 років та складають 15-20% від загальної кількості інвалідів, середня тривалість життя хворих на РА на 10-15 років менше очікуваної (Kalden J.R. et al., 2002). Отже, в існуючих рекомендаціях щодо БТ РА не визначені критерії для призначення одного з кращих БП - МТ, ЛФ чи СС при різній тривалості РА, немає даних стосовно вибору оптимального БП при дуже ранньому РА з тривалістю хвороби менше 3 місяців, не враховується, за винятком рекомендацій ACR 2008 року, такий фактор ризику несприятливого прогнозу, як анти-ЦЦП, остаточно не встановлено його прогностичне значення стосовно відповіді на БТ. Вперше вивчено ефективність та переносимість основних небіологічних БП (МТ, ЛФ, СС) та КБТ у хворих з дуже раннім (?3міс.) РА і встановлено, що в середньому клінічна ефективність та вплив на рентгенологічне прогресування РА всіх варіантів БТ у цієї категорії хворих є співставними, однак при ІІ-ІІІ ступені активності хвороби за наявності в крові РФ та анти-ЦЦП СС поступається всім іншим варіантам БТ, а при одночасному підвищенні рівнів анти-ЦЦП і С-реактивного білка (СРБ) КБТ має переваги перед монотерапією. Вперше з використанням множинного лінійного регресійного аналізу визначено прогностичне значення основних клінічних, лабораторних та рентгенологічних показників стосовно динаміки клінічної активності та рентгенологічного прогресування РА при тривалому спостереженні (2 роки) і доведено високу незалежну прогностичну значущість анти-ЦЦП, а також вихідних рентгенологічних змін і показників активності хвороби при різній тривалості РА.Ранній РА (до 2 років) спостерігався у 201 особи (50,0%), у тому числі дуже ранній (до 3міс.) - у 50 (12,4%), пізній РА (більше 2 років) - у 201 особи (50,0%).63,2% хворих були серопозитивними за РФ, 75,2% - за анти-ЦЦП. У 175 хворих (43,5%) спостерігались позасуглобові прояви РА, серед яких найчастіше зустрічались ревматоїдні вузлики (РВ) - у 89 хворих (22,1%), лімфаденопатія (ЛАП) - у 53 (13,3%) та загальнотрофічний синдром - у 41 (10,1%). Другу групу склали 95 хворих, яким було призначено ЛФ у навантажувальній дозі 100 мг/добу 3 дні поспіль, підтримуюча доза - 10-20 мг/добу (в середньому - 19,2±0,28 мг/добу). Четверта група - 74 хворих, які отримували комбінацію БП, а саме: МТ ЛФ (9 хворих), МТ СС (15), МТ Дел/Пл (23), ЛФ СС (11), ЛФ Дел/Пл (6), СС Дел/Пл (10). Такими, що повністю завершили дослідження і можуть бути включені до підсумкового аналізу ефективності лікування і розробки алгоритму диференційованого призначення БТ, були визнані хворі, які відповідали щонайменше таким вимогам: зявились у клініці і були обстежені через 24±4 місяці від початку БТ; продовжували прийом призначених БП принаймні 75% часу спостереження, у тому числі в стабільній дозі не менше 3 місяців перед фінальним візитом; не приймали протягом періоду спостереження інших БП; не змінювали дозу ГК (у разі їх прийому) протягом 1 місяця перед фінальним обстеженням.Застосування ЛФ супроводжується зменшенням чи зникненням найчастіших системних проявів РА у більшої кількості осіб порівняно з МТ, СС та КБТ; поява нових ревматоїдних вузликів спостерігається у 12,1% хворих на фоні лікування МТ та в жодному випадку при застосуванні ЛФ (р<0,05 порівняно з МТ), у 4,1% та 3,9% при лікуванні СС та КБТ. Ефективність МТ, ЛФ та КБТ у хворих з різною тривалістю РА не відрізняється; вираженість лікувального ефекту СС (за ACR70) є меншою у хворих з пізнім РА порівняно з раннім та дуже раннім. При дуже ранньому та ранньому РА ефективність всіх варіантів БТ згідно ACR20 є співставною, вираженість лікувального ефекту (за ACR50/70) є вищою при застосуванні ЛФ та КБТ порівняно з СС; при пізньому РА ЛФ переважає МТ та СС за вираженістю лікувального ефекту, в тому числі за частотою досягнення ремісії. Наявність у крові хворих анти-ЦЦП асоціюється з вищою активністю РА, більшою частотою позасуглобових проявів та гіршою відповіддю на лікування порівняно з анти-ЦЦП-негативним варіантом хвороби. Незалежними предикторами клінічного і рентгенологічного прогресування при дуже ранньому РА є наявність у крові хворих анти-ЦЦП, кількісні показники рентгенологічних змін в суглобах кистей та стоп на вихідному етапі та наявність РФ; для раннього РА значущим чинником, окрім наведених вище, є рівень СРБ; для пізнього РА, поряд з наявністю ерозій на рентгенограмах кистей та стоп, суттєве значення має рівень анти-ЦЦП, а не лише його наявність.

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та досягнуто вирішення науково-практичного завдання ревматології - встановлення ефективності МТ, ЛФ, СС та КБТ в лікуванні хворих з різною тривалістю РА, визначення незалежних прогностичних факторів прогресування РА та розробка алгоритму диференційованого призначення основних небіологічних БП хворим з дуже раннім, раннім та пізнім РА.

1. У загальної когорти хворих на РА кумулятивна частота досягнення терапевтичного ефекту при застосуванні МТ, ЛФ та КБТ коливається в межах 62-80%, при цьому кількість "відповідачів" за критерієм ACR20 для ЛФ та КБТ є вищою порівняно з СС. За вираженістю лікувального ефекту (ACR50/70, добра відповідь за DAS28, частота досягнення ремісії) ЛФ та КБТ переважають не лише СС, але й МТ, що підтверджується можливістю знизити дозу чи відмінити НПЗП та ГК у вірогідно більшої кількості осіб.

2. На фоні лікування ЛФ реверсія РФ-позитивного в РФ-негативний варіант РА спостерігається в 2-2,5 рази частіше, а зростання титру РФ в 6,5-5 разів рідше порівняно з МТ та СС. Застосування ЛФ супроводжується зменшенням чи зникненням найчастіших системних проявів РА у більшої кількості осіб порівняно з МТ, СС та КБТ; поява нових ревматоїдних вузликів спостерігається у 12,1% хворих на фоні лікування МТ та в жодному випадку при застосуванні ЛФ (р<0,05 порівняно з МТ), у 4,1% та 3,9% при лікуванні СС та КБТ.

3. Ефективність МТ, ЛФ та КБТ у хворих з різною тривалістю РА не відрізняється; вираженість лікувального ефекту СС (за ACR70) є меншою у хворих з пізнім РА порівняно з раннім та дуже раннім. При дуже ранньому та ранньому РА ефективність всіх варіантів БТ згідно ACR20 є співставною, вираженість лікувального ефекту (за ACR50/70) є вищою при застосуванні ЛФ та КБТ порівняно з СС; при пізньому РА ЛФ переважає МТ та СС за вираженістю лікувального ефекту, в тому числі за частотою досягнення ремісії.

4. Частота розвитку побічних ефектів є найнижчою при застосуванні СС, тоді як відміна БТ через появу побічних ефектів найрідша у разі прийому ЛФ. При лікуванні ЛФ частіше (порівняно з МТ) виникають шкірні побічні реакції, при застосуванні МТ - гастроентерологічні та гематологічні ускладнення, СС - бронхообструктивний синдром та головний біль (порівняно з МТ і ЛФ), КБТ - інфекційні ускладнення, що потребують відміни лікування (порівняно з монотерапією).

5. Переносимість терапії ЛФ (частота відміни через побічні ефекти) є кращою, ніж МТ, СС чи КБТ при будь-якій тривалості захворювання. У хворих з дуже раннім та раннім РА частота розвитку побічних ефектів при застосуванні КБТ є вищою порівняно з монотерапією, тоді як при пізньому РА кількість хворих з побічними ефектами терапії МТ, СС чи КБТ є співставною.

6. Ефективність застосування МТ у середніх дозах (?15мг/тиж) є значно вищою, а переносимість - співставною порівняно з низькими дозами препарату (<15мг/тиж). Прийом фолієвої кислоти в середньому в 2-3 рази зменшує частоту розвитку гастроентерологічних та гематологічних ускладнень МТ.

7. Наявність у крові хворих анти-ЦЦП асоціюється з вищою активністю РА, більшою частотою позасуглобових проявів та гіршою відповіддю на лікування порівняно з анти-ЦЦП-негативним варіантом хвороби. Рівень анти-ЦЦП краще, ніж титр РФ, корелює з активністю РА як за сумарною шкалою активності хвороби DAS/DAS28, так і за окремими її складовими. За наявності анти-ЦЦП ефективність ЛФ у хворих з раннім та пізнім РА є вищою порівняно з МТ, СС.

8. Незалежними предикторами клінічного і рентгенологічного прогресування при дуже ранньому РА є наявність у крові хворих анти-ЦЦП, кількісні показники рентгенологічних змін в суглобах кистей та стоп на вихідному етапі та наявність РФ; для раннього РА значущим чинником, окрім наведених вище, є рівень СРБ; для пізнього РА, поряд з наявністю ерозій на рентгенограмах кистей та стоп, суттєве значення має рівень анти-ЦЦП, а не лише його наявність.

9. Згідно аналізу результатів застосування БТ залежно від найважливіших прогностичних детермінант ефективність МТ, ЛФ, СС та КБТ є співставною при I ст. акт. РА незалежно від інших характеристик; при II-III ст. акт. при відсутності РФ, анти-ЦЦП, системних проявів і ерозій на рентгенограмах незалежно від тривалості РА. При дуже ранньому РА, позитивному за РФ чи анти-ЦЦП, МТ і ЛФ мають переваги перед СС. При ранньому РА за наявності РФ більш ефективними є МТ та ЛФ, за наявності анти-ЦЦП - ЛФ та КБТ. При пізньому РА за наявності РФ чи ерозій на рентгенограмах МТ, ЛФ і КБТ переважають СС, при анти-ЦЦП-позитивному варіанті хвороби ЛФ та КБТ є ефективнішими порівняно з МТ та СС.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки прогнозу та вибору оптимального БП у хворих на РА слід визначати анти-ЦЦП навіть у РФ-позитивних пацієнтів.

2. СС можна застосовувати як ефективний БП при мінімальному ст. акт.; при II-III ст. акт. призначення препарату є доцільним тільки за відсутності у крові хворих РФ, анти-ЦЦП, системних проявів і ерозій на рентгенограмах кистей та стоп незалежно від тривалості РА.

3. ЛФ - препарат вибору при ранньому (? 24 міс.) та пізньому (> 24 міс.) РА за наявності в крові хворих анти-ЦЦП, включаючи пацієнтів з підвищеним рівнем СРБ.

4. МТ як препарат, що має однакову з ЛФ і рівноцінну чи вищу ефективність порівняно з СС, може призначатися всім категоріям хворих, за винятком осіб з раннім та пізнім РА за наявності анти-ЦЦП.

5. У разі неефективності монотерапії МТ чи ЛФ у хворих з II-III ст. акт. РА доцільно застосовувати КБТ в таких випадках: при дуже ранньому РА - за наявності анти-ЦЦП і одночасно підвищеного рівня СРБ; при ранньому РА - за наявності анти-ЦЦП незалежно від рівня СРБ; при пізньому РА - у всіх хворих, за винятком тих, що не мають ерозій на рентгенограмах кистей і стоп.

6. МТ у низьких дозах (<15мг/тиж.) може застосовуватись лише при непереносимості більш високих доз, оскільки здійснює значно менший позитивний вплив на активність і рентгенологічне прогресування РА. Хворим, що лікуються МТ, слід призначати фолієву кислоту для зменшення частоти розвитку гастроентерологічних та гематологічних ускладнень.

7. Хворим на РА, які раніше мали шкірні побічні ефекти на БП, не рекомендується призначати ЛФ через високу вірогідність розвитку дерматиту.

1. Яременко О.Б. Ефективність та переносність лікування лефлуномідом та метотрексатом хворих з раннім та пізнім ревматоїдним артритом / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2008. - Вип.17, кн.2. - С.481-486. (Здобувачем самостійно проведено клініко-лабораторне обстеження груп хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка до друку здійснена разом із співавтором).

2. Яременко О.Б. Клінічна та лабораторна характеристика ревматоїдного артриту залежно від наявності антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. - 2008. - №4. - С.51-55. (Самостійно проведено клінічне обстеження хворих, проаналізовано та статистично оброблено матеріали дослідження, взято участь у написанні статті).

3. Яременко О.Б. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: клинико-диагностическое и прогностическое значение при ревматоидном артрите / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Літопис травматології та ортопедії. - 2008. - №1-2. - С.151-153. (Здобувачем самостійно проведено пошук та аналіз даних, написання статті разом зі співавтором).

4. Яременко О.Б. Проблеми переносності базисної терапії ревматоїдного артриту / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. - 2009. - №4. - С.51-56. (Здобувачем самостійно проведено огляд літературних джерел, здійснено обстеження та курацію хворих, оцінку одержаних результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором).

5. Гастроентерологічні ускладнення терапії базисними препаратами в ревматологічній практиці / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко, К.С. Пічко, О.Ю. Камиш // Сучасні досягнення в гастроентерології. - Мат. Української науково-практичної конференції. - Харків, "Прапор", 2006. - С.155-157. (Автором виконано обстеження груп хворих, співставлення отриманих результатів та їх узагальнення, статистична обробка матеріалу, написання статті).

6. Яременко О.Б. Вибір базисного препарату залежно від клінічних та параклінічних характеристик ревматоїдного артриту / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журн. - 2010. - №2. - С.22-27. (Дисертантом самостійно проведено обстеження хворих, співставлення отриманих результатів та їх узагальнення, статистична обробка матеріалу, разом зі співавтором запропоновано схему диференційованого призначення базисної терапії).

7. Пат.38286 Україна, МПК А 61 Р 29/00, А 61 Р 31/00. Спосіб лікування ревматоїдного артриту / О.Б. Яременко (Україна), Г.М. Микитенко (Україна). - №200811661; заявл.30.09.2008; опубл.25.12.2008, Бюл. №24. (Дисертантом самостійно проведено клінічне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів та разом зі співавтором запропоновано спосіб лікування ревматоїдного артриту).

8. Раціональна фармакотерапія ревматоїдного артриту небіологічними базисними препаратами залежно від тривалості захворювання: метод. рек. / Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Укр. центр наук. мед. інформ. та патент. - ліценз. роботи; уклад.: О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко, О.І. Івашківський, С.Х. Тер-Вартаньян. - Київ, Типографія "Україна", 2010. - 28 с. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, на основі отриманих результатів власного дослідження разом зі співавтором здійснено написання рекомендацій, підготовлено матеріали до друку).

9. Яременко О.Б. Порівняльна оцінка ефективності лефлуноміду та метотрексату у хворих на ревматоїдний артрит із системними проявами / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії: Тези наук. доповідей Пленуму Правління Асоціації ревматологів України (Київ, 4-5 жовтня 2006 р.). - Київ, 2006. - С.28. (Дисертантом самостійно проводились первинні і повторні огляди пацієнтів, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, написання тез).

10. Яременко О.Б. Серологическая диагностика ревматоидного артрита: роль антител к циклическому цитруллинированному пептиду / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії: Тези наук. доповідей Пленуму Правління Асоціації ревматологів України (Київ, 4-5 жовтня 2006 р.). - Київ, 2006. - С.29. (Виконано обстеження хворих, статистична обробка матеріалу).

11. Яременко О.Б. Опыт применения нового базисного препарата (БП) для лечения ревматоидного артрита (РА) - лефлуномида (результаты двухлетнего наблюдения) / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Мат. міжнародної науково-практичної конференції "Розвиток наукових досліджень 2005" (7-9 листопада 2005 р.). - Т.7. - Полтава, Інтер-Графіка, 2005. - С.89-90. (Здобувачем проводився первинний та повторний клінічні огляди пацієнтів, співставлення, узагальнення отриманих даних, написання тез).

12. Яременко О.Б. Ефективність та переносимість базисної терапії лефлуномідом та метотрексатом у хворих з раннім та пізнім ревматоїдним артритом / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко: матеріали IV національного конгресу ревматологів України (м. Полтава, 18-21 жовтня 2005 р.). - К.: Зовнішторгвидав України, 2005. - С. 200. (Дисертантом виконано обстеження хворих, статистичну обробку матеріалу, написання тез).

13. Микитенко Г.М. Порівняльна оцінка ефективності та переносимості метотрексату у низьких та середніх дозах у хворих на ревматоїдний артрит / Г.М. Микитенко: матеріали V національного конгресу ревматологів України (м. Київ, 7-9 жовтня 2009 р.). - К.: Моріон, 2009. - №3. - С.39-40. (Дисертантом самостійно проводились первинні і повторні огляди пацієнтів, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, написання тез).

14. Применение базисной терапии у больных ревматоидным артритом на амбулаторном этапе лечения / И.Г. Ковалевская, Л.И. Павлова, Т.М. Чипко, А.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. Тези наук. доповідей. V Національний конгрес ревматологів України (Київ, 7-9 жовтня 2009 р.). - 2009. - №3. - С.34-35. (Здобувач брала участь у обстеженні хворих, створенні бази даних, підготовці тез до друку).

15. Яременко О.Б. Вибір базисного препарату залежно від тривалості, клініко-лабораторної та рентгенологічної характеристики ревматоїдного артриту / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. Тези наук. доповідей. V Національний конгрес ревматологів України (Київ, 7-9 жовтня 2009 р.). - 2009. - №3. - С.46-47. (Здобувачем самостійно проведено обстеження хворих і аналіз результатів, разом зі співавтором створено алгоритм вибору базисного препарату).

16. Яременко О.Б. Взаємозвязок рівня антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду в крові хворих на ревматоїдний артрит та активності хвороби / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології". - Вінниця, 13-14 грудня 2007р. - С.88. (Пошукачем самостійно проведено обстеження хворих, узагальнення результатів та написання тез).

17. Микитенко Г.М. Переносність базисної терапії хворими із ревматичними захворюваннями похилого віку / Г.М. Микитенко, К.С. Пічко, О.Ю. Камиш // Тези науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю "Актуальні проблеми геронтології та геріартрії", Київ, 27 січня 2006р. - С.110-111. (Дисертантом самостійно проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка матеріалу, написання тез).

18. Iaremenko O. B.comparative evaluation of effects of leflunomide and methotrexate for early rheumatoid arthritis / O. B. Iaremenko, A. M. Mikitenko // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol.65 (Suppl.2). - P.633. (Дисертантом самостійно проводились первинні і повторні огляди пацієнтів, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, написання тез).

19. Iaremenko O. B. Clinical and laboratory characteristics of rheumatoid arthritis in patients with and without anti-cyclic citrullinated protein antibodies / O. B. Yaremenko, A. M. Mikitenko: BSR Annual Meeting (Glasgow, Great Britain, 28 April - 1 May 2009) // Rheumatology. - 2009. - Vol.48 (Suppl.1). - P. i130. (Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих та написання тез).

20. Iaremenko O. B.comparative effectiveness of different treatment strategies in anti-CCP-positive patients with rheumatoid arthritis / O. B. Iaremenko, A. M. Mikitenko // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol.68 (Suppl.3). - P.742. (Здобувачем самостійно проведено обстеження хворих, статистична обробка даних та узагальнення результатів).

21. Iaremenko O. B. Relation between presence of antibodies against cyclic citrullinated peptide (anti-CCP AB) and response to the treatment in patients with different duration of rheumatoid arthritis (RA) / O. B. Iaremenko, A. M. Mikitenko // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol.69 (Suppl.3). - P.361. (Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих та написання тез).