Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту - Автореферат

Використання препаратів активної терапії у лікуванні хворих на ХГН з нефротичним синдромом (НС) (цитостатиків, глюкокортикоїдів) часто є неефективним та потребує подальшого вивчення дії цих препаратів та розробки диференційованих підходів до лікування різних морфологічних форм ХГН (Пиріг Л.А., 2004; Дудар І.О., 2002; Day C.J., 2002; Campana G., 2000; Cattran D.C., 2000; De Mattos На основі вивчення особливостей механізмів прогресування розробити диференційовані підходи до імунотерапії різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом. Відповідно до поставленої мети були визначені наступні завдання: Дослідити стан клітинного імунітету та цитокінового профілю до призначення імунотерапії у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС; Вивчити особливості характеру реакцій перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС; Оцінити ефективність мікофенолату мофетилу у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;За умов нерівномірного розподілу хворих за морфологічними формами ХГН, пацієнтів було розподілено на 2 групи, що визначили хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН. Аналіз відносної кількості клітин, що несуть рецептори контактної взаємодії, показав достовірне зниження CD4 -та підвищення CD8 -лімфоцитів у хворих на ХГН з нефротичним синдромом як в порівнянні з нормою, так і з хворими на ХГН без наявності НС. Концентрація лімфоцитів з маркерами CD54 значно підвищувалася у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН (МЕЗПГН, МПГН) у порівнянні з нормою та з пацієнтами, що мали МЗ (р<0,05), а у хворих з ФСГС та МН рівень CD54 -клітин був вірогідно зниженим по відношенню до норми та показників осіб з МЗ (р<0,05). Підтвердженням цьому є відповідне зниження вмісту CD54 -клітин (16,02±0,11 у порівнянні з нормою 18,50±0,15%) (р<0,05) у даної вікової категорії хворих, чого не можна сказати про активність проапоптотичного фактора CD95 (15,11±0,99), яка є значно підвищеною у порівнянні з нормою (11,91±1, 12%), але вірогідно знижена у порівнянні з даними всіх інших вікових груп хворих (р<0,05). Оцінка рівнів ТФР-в і ФНП-б у хворих на ХГН з НС виявила, що вміст ТФР-в підвищувався у порівнянні з нормою до значно високих цифр у пацієнтів з ФСГС (р<0,05), що значно перевищувало його показники у хворих з іншими морфологічними формами ХГН.При первинному обстеженні виявлено відмінності співвідношення показників Т-клітинного імунітету у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН, що проявилося вірогідним зниженням рівнів CD4 -, CD54 -клітин (р0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту інших CD-маркерів було подібним. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС виявлено виражене зростання вмісту ТФР-в крові, що вірогідно відрізняється від значень цього цитокіну у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН (p<0,05) та найбільш виражене у хворих з ФСГС. Наявність НС у хворих на ХГН супроводжується значним підвищенням рівня продуктів ПОЛ в крові та сечі і зниженням вмісту показників АОС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження його у крові характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН. При застосуванні преднізолону у вигляді комбінованого прийому, позитивний ефект спостерігався при поєднанні: ЦФ преднізолон - у хворих з МЕЗПГН (ПКЛР ЧКЛР 62%) та у хворих з МПГН (51% ЧКЛР); циклоспорин преднізолон - у хворих з МН (61% ПКЛР ЧКЛР) та ММФ преднізолон - у хворих з ФСГС (58,2% ЧКЛР.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми нефрології - диференційованого підходу до імунотерапії у хворих на ХГН з НС на підставі вивчення патогенетичних механізмів прогресування ХГН, розробки прогнозування ефективності лікування даної патології.

1. Дисбаланс в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН, що має різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від морфологічної форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення CD4 -лімфоцитів відмічене у хворих на проліферативні форми ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду старості порівняно з іншими віковими групами (р<0,05).

2. При первинному обстеженні виявлено відмінності співвідношення показників Т-клітинного імунітету у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН, що проявилося вірогідним зниженням рівнів CD4 -, CD54 -клітин (р0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту інших CD-маркерів було подібним.

3. У всіх хворих на ХГН з НС зареєстровано підвищення вихідного рівня прозапальних цитокінів ІФН-г, ФНП-б та зниження вмісту протизапального ІЛ-10 (р<0,05). У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС виявлено виражене зростання вмісту ТФР-в крові, що вірогідно відрізняється від значень цього цитокіну у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН (p<0,05) та найбільш виражене у хворих з ФСГС. Виявлена кореляційна залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих (r = - 0,47); між рівнем ІФН-г та віком хворих (r = - 0,57) (р < 0,05); між рівнем ТФР-в та зростанням добової протеїнурії (r= 0,58; р<0,05), ступенем вираженості гіпертензивного синдрому і рівнем ТФР-в ( r= 0,45; р<0,05), а також обернену кореляційну залежність з рівнем ШКФ (r= - 0,82; р<0,05).

4. Наявність НС у хворих на ХГН супроводжується значним підвищенням рівня продуктів ПОЛ в крові та сечі і зниженням вмісту показників АОС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виявлено кореляційну залежність МДА сечі з добовою протеїнурією (r=0,85; р<0,05); з ДК сечі (r= 0,92; р<0,05).

5. Підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження його у крові характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН. Виявлено кореляційну залежність ХЕ сечі від рівня ТФР-в крові хворих (r=0,75) і обернену залежність ХЕ крові від рівня ТФР-в крові (r=-0,48). Виявлено кореляційну залежність між рівнями протеїнурії та ХЕ сечі (r= 0,62; р <0,05), а також між вмістом ГГТП крові та рівнем Гл-SH крові хворих на ХГН з НС (r= 0,49; р<0,05). Оцінка рівнів ХЕ сечі та ГГТП крові у хворих на ХГН з НС може бути використана для виявлення активності патологічного процесу в нирках.

6. Висока ефективність глюкокортикоїдної монотерапії виявлена тільки у хворих з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР ЧКЛР), у хворих з ФСГС (48,2% ПКЛР ЧКЛР). При застосуванні преднізолону у вигляді комбінованого прийому, позитивний ефект спостерігався при поєднанні: ЦФ преднізолон - у хворих з МЕЗПГН (ПКЛР ЧКЛР 62%) та у хворих з МПГН (51% ЧКЛР); циклоспорин преднізолон - у хворих з МН (61% ПКЛР ЧКЛР) та ММФ преднізолон - у хворих з ФСГС (58,2% ЧКЛР.

7. Застосування «пульсових» доз ЦФ у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН було ефективним: у хворих з МПГН -38,4% ПКЛР ЧКЛР; МЕЗПГН - 61,1% ПКЛР ЧКЛР. При дуже низьких вихідних значеннях CD4 (нижче 18%) ефективність терапії була низькою.

8. Застосування циклоспорину було ефективним у гормонорезистентних пацієнтів з МЗ (79,5% ПКЛР ЧКЛР) та у хворих з МН (61,3% ПКЛР ЧКЛР).

9. Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% ПКЛР ЧКЛР); МН (44,4% ПКЛР ЧКЛР); МЕЗПГН (більш як 59% ПКЛР ЧКЛР); МПГН (38,3% ПКЛР ЧКЛР). Позитивні ефекти ММФ супроводжувалися стабілізацією рівня ТФР-в.

10. Включення статинів у терапію ХГН з НС протягом не менш, як 6 місяців сприяє підвищенню ефективності лікування хворих, що особливо показовим є у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН та відіграє дуже важливу позитивну роль у покращенні результатів лікування у пацієнтів старших вікових груп та проявляється стабілізацією рівня ТФР-в і зниженням вмісту МДА крові, що корелювало зі зниженням рівня протеїнурії (r = 0,45; р<0,05).

11. Вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 у крові хворих на ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх співвідношення К1, що реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН зростання рівня ТФР-в в динаміці захворювання може бути використано як фактор негативного прогнозу перебігу ХГН з НС.

12. Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей - стабілізація рівнів CD4 -, CD54 -клітин, зниження рівня CD95 -клітин, значення К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1). Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей - зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХГН з НС з метою визначення та прогнозування ефективності імунотерапії рекомендована комплексна оцінка: для хворих з проліферативними морфологічними формами: рівнів CD4 , CD54 , CD95 , значення К (ІНФ-г/ІЛ-10 < 1) (критерієм позитивного прогнозу слід вважати К<1);

для хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН: рівня ТФР-в (критерієм позитивного прогнозу слід вважати зниження рівня ТФР-в<100 пг/мл).

У хворих з проліферативними формами ХГН з НС рекомендовано з метою вибору методу імунотерапії використовувати визначення CD4 -лімфоцитів: - при низьких значеннях CD4 (< 30,18%) імунотерапію доцільно починати з призначення: - вперше діагностований МЕЗПГН - щомісяця «пульс-терапія» ЦФ преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є «пульс-терапія» ЦФ.

- при дуже низьких значеннях CD4 (< 18,00%) імунотерапію доцільно проводити: - вперше діагностований МЕЗПГН - із застосуванням ММФ у дозі 2 г/добу преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу.

3. У пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН слід проводити імуносупресію із застосуванням: - у хворих з вперше діагностованими МЗ лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, але не більше 12-16 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності препаратом вибору є циклоспорин у дозі 5 мг/кг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препарату ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим МН рекомендовано проводити імунотерапію із застосуванням циклоспорину у дозі 5 мг/кг/добу преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців; при наявності ускладнень від прийому циклоспорину - ММФ у дозі 2 г/добу преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим ФСГС лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом 12-16 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу на 8 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово знижують до повної відміни; за наявності гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу преднізолон 10-20 мг/добу.

4. Рекомендується застосування симвастатину (ловастатину, аторвастатину) у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН із збереженою функцією нирок протягом тривалого часу (не менш, як 6 місяців): - при наявності високого рівня ЛПНЩ (вище 2,6 ммоль/л) у дозі 40 мг/добу;

- при досягненні цільового рівня ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л - у дозі 10 мг/добу під контролем рівня ліпідемії.

1. Зуб Л.О. Неінвазивні методи контролю за інтенсивністю запалення у хворих на хронічний гломерулонефрит// Клінічна та експериментальна патологія.- 2004.- №2.- С. 35-38.

2. Зуб Л.О. Стан клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит залежно від методу імуносупресивної терапії// Буковинський медичний вісник.- 2005.- №4.- С. 27-29.

3. Зуб Л.О. Динамічне дослідження показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Український журнал нефрології та діалізу.- 2005.- №3.- С. 11-13.

4. Зуб Л.О. Імунопатологічні механізми розвитку та прогресування гломерулонефриту// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.11) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2005.-С. 18-26.

5. Зуб Л.О. Динаміка інтенсивності імунозапального процесу у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресивної терапії// Клінічна та експериментальна патологія.- 2006.- №3.- С. 32-34.

6. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Фесенкова В.Й., Савченко В.С., Драннік Г.М. Роль трансформуючого фактору росту-в та фактору некрозу пухлин-б у прогресуванні хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2006.- №3.- С. 28-29. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено дослідження в динаміці та їх аналіз, зроблено висновки та рекомендації.

7. Zub Liliya O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephritis// Journal of IMAB.- 2006.- №1.- Р. 6-8.

8. Зуб Л.О. Аналіз ефективності пульсових доз циклофосфану в залежності від ведення міжударного періоду у хворих на хронічний гломерулонефрит// Український журнал нефрології та діалізу.- 2006.- №1.- С. 6-8.

9. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Драннік Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру (CD95) на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Імунологія та алергологія.- 2006.- №1.- С. 62-64. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

10. Зуб Л.О. Аналіз негативних наслідків терапії мембранозно-проліферативного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.- №3.- С. 26-28.

11. Зуб Л.О. Ефективність імуносупресивної терапії у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №1.- С.19-21.

12. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Патогенетичне обгрунтування протизапального та імунокорегувального ефекту статинів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №2.- С. 45-47. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено лікування хворих із застосування статинів та аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

13. Зуб Л.О. Характеристика деяких протизапальних та прозапальних цитокінів у хворих з різними клінічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Український журнал нефрології та діалізу.- 2007.- №1.- С. 31-33.

14. Зуб Л.О. Характеристика вмісту трансформувального ростового фактора-в у хворих з різними морфологічними типами хронічного гломерулонефриту// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №1.- С. 40-43.

15. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №2.- С. 75-78. Дисертантом підібрано групу хворих, проаналізовано досліджені дані у пацієнтів з різними морфологічними формами гломерулонефриту, зроблено висновки.

16. Зуб Л.О. Вікові особливості клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит із нефротичним синдромом// Клінічна та експериментальна патологія.- 2007.- №1.- С. 47-49.

17. Зуб Л.О. Прогнозування перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом у хворих зі збереженою функцією нирок// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.13) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2007.-С. 58-64.

18. Зуб Л.О. Особливості активності деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2007.- №1.- С. 35-37.

19. Патент України на корисну модель №22358, МПК (2006) GO1N 33/53. Спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом/ Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Дудар І.О. Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5. Дисертантом підібрано групу хворих для оцінки одержаних даних і на основі їх аналізу запропоновано новий спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, проведено патентно-пошукові дослідження. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, виведено коефіцієнт прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, визначено рекомендації, проведено патентно-інформаційний пошук.

20. Зуб Л.О. Деякі особливості процесів антиоксидантного захисту у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№1.- С. 39-41.

21. Зуб Л.О., Никуліна Г.Г. Характеристика активності деяких нефротропних ферментів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№2.- С. 32-36. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

22. Зуб Л.А., Дудар И.А., Красюк Э.К., Крот В.Ф. Анализ эффективности пульс-терапии циклофосфаном у больных хроническим гломерулонефритом// Матер. ежегодной нефрологической конференции «Белые ночи» (Росія, С.-Петербург), - 2005.- С.75-76.

23. Зуб Л.О. Вплив імуномодуляторів на інтенсивність пероксидного окислення ліпідів у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання фізіо- та фітотерапії в нефрології» (Чернівці), - 2004.- С. 23.

24. Зуб Л.О. Динаміка показників імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу імуносупресивної терапии// Матер. VII науково-практичної конференції «Актуальні питання клінічної, лабораторної імунології та алергології» (Київ), 2005. - С.122.

25. Зуб Л.О. Зміни показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу застосування циклофосфану// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні проблеми терапії: від гіпотез до фактів» (Вінниця), - 2005.- С.45.

26. Зуб Л.О. Характеристика змін клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресорів// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання діагностики та лікування захворювань нирок» (Донецьк), - 2005. -С.36-37.

27. Zub L.O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephrittis// Journal of International Disease Management Simposium (Bulgaria, Varna), - 2006. - Р. 6-8.

28. Зуб Л.О. Диференційований підхід до лікування різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту// Матер. VII міждисциплінарної науково-практичної конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування імунопатологій, хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ), - 2006. - С. 44.

29. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Дранник Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру CD95 на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. VIII науково-практичної конференції «З актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ), 2006.- С. 62-63.

30. Зуб Л.О., Фесенкова В.Й., Малашевська Н.М. Особливості вмісту деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Матер. ІХ Української науково-практичної конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ), 2007. - С. 77.

31. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці), -2007. - С.103-104.