Алгоритм диагностики наличия ингибиторов к факторам свертывания крови. Сравнение методов лечения пациентов с ингибиторной гемофилией, изучение состояния клеточного и гуморального иммунитета. Определение иммунологических маркеров достижения толерантности.
У каждого пациента с гемофилией, получающего заместительную терапию, имеется потенциальный риск развития ингибиторов к факторам свертывания крови (В.В. Повышению качества лечебно-профилактической помощи больным гемофилией и оптимизации планирования затрат на медикаментозное обеспечение будет способствовать создание единого Всероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии с персонификацией дозировок антигемофильных препаратов. Подробно очерчен алгоритм диагностических действий стандартного обследования пациента с гемофилией, позволяющий улучшить диагностику наличия ингибиторов и своевременно актуализировать лечение каждого пациента. Проведен общероссийский скрининг пациентов с гемофилией с целью определения наличия ингибиторов к факторам свертывания крови, что способствовало созданию достоверного регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии с возможностью персонификации лечения. Ведение общероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии позволит улучшить качество медицинской и социальной помощи пациентам.Создание Всероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии позволяет планировать потребности в дорогостоящих препаратах, персонифицировать лечение пациентов, что, в свою очередь, улучшает качество оказания медицинской и социальной помощи конкретному пациенту, дает возможность контролировать ее адекватность и эффективность, гарантировать оказание медицинской помощи каждому больному. Своевременная диагностика наличия ингибитора позволяет провести коррекцию лечения пациента, что способствует контролю фенотипа заболевания, предотвращению развития артропатий и улучшению качества жизни пациента. Препаратом первой линии для остановки кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии является эптаког альфа (активированный). Общие прямые медицинские затраты на лечение одного эпизода умеренного кровотечения у пациента с ингибиторной формой гемофилии эптаког альфа (активированным) на 566 долларов США дешевле лечения антиингибиторным коагулянтным комплексом (14137 и 14703 долларов США соответственно). Большая удовлетворенность качеством жизни отмечается у пациентов, находящихся на высокодозной иммунотолерантной терапии по сравнению с пациентами, получающими терапию по требованию.
Вывод
1. Создание Всероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии позволяет планировать потребности в дорогостоящих препаратах, персонифицировать лечение пациентов, что, в свою очередь, улучшает качество оказания медицинской и социальной помощи конкретному пациенту, дает возможность контролировать ее адекватность и эффективность, гарантировать оказание медицинской помощи каждому больному.
2. Своевременная диагностика наличия ингибитора позволяет провести коррекцию лечения пациента, что способствует контролю фенотипа заболевания, предотвращению развития артропатий и улучшению качества жизни пациента.
Препаратом первой линии для остановки кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии является эптаког альфа (активированный). В общей группе пациентов препарат эффективен в 75% случаев, в то время как строгое соблюдение стандартов режима и доз введений препарата обеспечивает 100% эффективность лечения. Альтернативным средством для проведения терапии по требованию является антиингибиторный коагулянтный комплекс, эффективность лечения которым составляет 79%.
3. Общие прямые медицинские затраты на лечение одного эпизода умеренного кровотечения у пациента с ингибиторной формой гемофилии эптаког альфа (активированным) на 566 долларов США дешевле лечения антиингибиторным коагулянтным комплексом (14137 и 14703 долларов США соответственно). Фармакоэкономический анализ вкупе с оценкой клинического течения заболевания позволяет определить долгосрочную потребность в препаратах и стоимость лечения.
4. Проведение лечения, направленного на достижение иммунологической толерантности, даже при наличии прогностически неблагоприятных для успеха ИИТ факторов высокоэффективно - 82,4%. Выполнение теста индивидуального подбора препарата и теста генерации тромбина до начала ИИТ способствует повышению эффективности лечения.
5. У пациентов, получающих высокодозную терапию, имеются динамические изменения клеточного и гуморального иммунитета. Достижению толерантности способствует увеличение количества CD38 , CD25 и CD4CD25 -лимфоцитов. По изменению количественного соотношения субклассов IGG можно прогнозировать вероятность наступления иммунологической толерантности: при успешной терапии определяются преимущественно IGG1и IGG2, в случае неэффективного лечения - IGG4.
6. Проведение регулярной заместительной терапии повышает качество жизни пациентов с ингибиторной формой гемофилии во всех сферах жизнедеятельности. Большая удовлетворенность качеством жизни отмечается у пациентов, находящихся на высокодозной иммунотолерантной терапии по сравнению с пациентами, получающими терапию по требованию.
7. ИИТ с эффективностью 80% и выше экономит затраты на здравоохранение в долгосрочной перспективе даже с учетом случаев неуспешной терапии. Для обоснования целесообразности проведения высокодозной терапии может быть проведен фармакоэкономический анализ с использованием ТНР. Стоимость ИИТ возрастает с продолжительностью лечения.
Практические рекомендации.
1. Изменение клинического ответа на стандартную заместительную терапию при гемофилии свидетельствует о возможном образовании ингибиторов к факторам свертывания крови. Для выявления данного осложнения и своевременной коррекции лечения необходимо проведение функциональных (АЧТВ, количественное определение FVIII/FIX, Бетезда и Нимеген тесты) и фармакокинетических (время восстановления, время полужизни FVIII/FIX) методов исследования. Плановые обследования на наличие ингибитора в течение первых 50 дней экспозиции фактора рекомендуется выполнять ежемесячно, далее - не реже двух раз в год постоянно.
2. Группа риска по возможному возникновению ингибиторов - пациенты с тяжелой формой гемофилии, предварительно не получавшие лечения, с семейным анамнезом наличия ингибиторов, получающие интенсивную заместительную терапию концентратами факторов свертывания крови, имеющие нарушения в иммунологическом статусе (повышение IGG4, снижение уровня общих Т-лимфоцитов (CD2 , CD3 ) и CD38 , увеличение субпопуляций CD8 , CD16 , CD25 ).
3. При возникновении ингибитора стандартная заместительная терапия становится неэффективной. Требуется немедленное индивидуальное изменение тактики лечения.
4. В случае обнаружения ингибитора в высоком титре (? 5 БЕ) терапией первой линии является проведение лечения, направленного на достижение иммунологической толерантности. Предпочтительнее начинать ИИТ как можно скорее от момента обнаружения ингибитора, при титре последнего < 10 БЕ.
5. Пациентам с низким титром ингибитора (< 5 БЕ) ИИТ абсолютно показана в случае наличия высокого анамнестического ответа или в случае возникновения неконтролируемых гемостатической терапией кровотечений. При благоприятном фенотипе заболевания следует рассмотреть возможность проведения альтернативных методов лечения.
6. Проведение высокодозной терапии (из расчета FVIII ? 100 МЕ/кг массы тела в сутки) с использованием концентратов FVIII, содержащих VWF, и строгим соблюдением режима введения препарата повышает эффективность ИИТ.
7. Оптимальный выбор препарата для иммунотолерантной терапии может быть произведен с помощью теста индивидуального подбора препарата и теста генерации тромбина до начала ИИТ.
8. Эффективность ИИТ оценивается по фармакокинетическим параметрам. Критериями успеха терапии следует считать: отрицательные значения ингибитора (< 0,6 БЕ), нормализацию времени восстановления FVIII (? 66%) и периода полувыведения FVIII (? 7 ч.) в плазме с отсутствием анамнестического ответа при последующей экспозиции FVIII. Достижение 3-х критериев свидетельствует о полном успехе, 2-х - частичном успехе, 1-го - частичном ответе на лечение. В случае отсутствия снижения титра ингибитора на 50% и более от исходного в течение 12 месяцев лечения констатируется неуспех ИИТ.
9. После достижения иммунологической толерантности пациент переводится на профилактическое лечение концентратами факторов свертывания крови в режиме 25-35 МЕ/кг массы тела пациента каждый второй день.
10. Решение о повторной попытке ИИТ в случае неуспеха предыдущей должно основываться на клиническом течении заболевания и индивидуальном ответе пациента на терапию по требованию препаратами шунтирующего действия. Принципиальной является смена препарата для проведения высокодозной терапии.
11. Проведение процедур плазмафереза или иммуноадсорбции с протеином А, введение в/в иммуноглобулина показано пациентам с титром ингибитора ? 10 БЕ с целью снижения уровня антител при старте ИИТ.
12. ИИТ должна проводиться при условии хорошего венозного доступа и комплаентности пациента. Преждевременное прерывание лечения недопустимо, так как может привести к росту титра ингибитора (вследствие анамнестического ответа) и фатальным кровотечениям.
13. Показатели клеточного иммунитета у больных с ингибиторной формой гемофилии представляют низкие значения иммунорегуляторного индекса и дисбаланс субпопуляций лимфоцитов (см. пункт 3), что свидетельствует о наличии иммунодефицита. Это диктует необходимость коррекции стандартных программ лечения гемофилии с ингибиторами препаратами иммуномодулирующего действия.
14. При возникновении кровотечений, в том числе и во время проведения ИИТ, пациентам с ингибиторной формой гемофилии показано проведение гемостатической терапии эптаког альфа (активированным) со строгим соблюдением стандартов режима введений и дозировок препарата. При отсутствии эптаког альфа (активированного) препаратом выбора является антиингибиторный коагулянтный комплекс.
15. В программу клинического обследования пациентов с гемофилией в качестве обязательного компонента должно быть включено исследование иммунной системы с определением уровня IGG (и его субклассов), CD4 , CD8 , CD25 , CD4CD25 , CD38 . Их нарушения позволяют прогнозировать степень риска возникновения осложнений гемофилии и эффективности проводимой терапии.
16. При обнаружении ингибитора у пациента с гемофилией рекомендуется внесение соответствующей информации в регистр пациентов с ингибиторной формой гемофилии для получения возможности разработки персонифицированной тактики ведения больного и дальнейшего мониторирования состояния пациента.
Рис. 14. Алгоритм диагностики наличия ингибиторов при наследственной гемофилии.
Рис. 16. Алгоритм проведения ИИТ.
Список литературы
1. Plyushch O.P., Zozulya N.I., Kopylov K.G. Results of “Home Treatment” for patients with using factor VIII concentrate Hemoctin STD. 51st annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2005; P0834.
2. Plyushch O.P., Zozulya N.I. The National Register of patients with inherited coagulopathies in Russia. 51st annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2005; P2012.
3. Плющ О.П., Копылов К.Г., Зозуля Н.И., Северова Т.В. Применение Гемоктина СДТ у пациентов с гемофилией А. Новое в трансфузиологии, 2005; 41: 5-11.
4. N.I.Zozulya, O.P.Plyushch, Kopylov K.G., T.V.Severova. Russian register of patients with inhibitor haemophilia. XXVIII International Congress of the World Federation of Haemophilia 2006; 12, 2: 07 РО 212.
5. N.I.Zozulya, O.P.Plyushch, Kopylov K.G. The retrospective analysis of NOVOSEVEN using in treatment of patients with inhibitors to factors VIII/IX and with factor VII deficient. XXVIII International Congress of the World Federation of Haemophilia 2006; 12, 2: 05 РО 134.
6. O.P.Plyushch, N.I.Zozulya Using of standart information system in patients with inherited coagulopathies. XXVIII International Congress of the World Federation of Haemophilia 2006; 12, 2: 07 РО 208.
7. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Копылов К.Г., Вдовин В.В., Северова Т.В., Чернов В.М., Hart W.M., Кудрявцева Л.М. Гемофилия, осложненная наличием ингибитора к факторам свертывания крови: создание Всероссийского национального регистра пациентов, анализ проведения домашнего лечения препаратом НОВОСЭВЕН в России, экономическая оценка различных видов лечения. Проблемы гематологии и переливания крови 2006; 2: 17-24.
8. Плющ О.П., Копылов К.Г., Зозуля Н.И., Вдовин В.В., Чернов В.М., Hart W.M., Karamalis M. Экономическая оценка лечения эпизодов кровотечений легкой и умеренной степени тяжести у пациентов с ингибиторной формой гемофилии в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2006; 5, 3: 16-22.
11. N.I.Zozulya, O.P.Plyushch, T.V.Severova. Interim results of Immune Tolerance Induction in haemophilia A patients with inhibitors to factor VIII in Russia. XX European Haemophilia Consortium, Parma, Italy 2007. Poster.
12. Plyushch O.P., Zozulya N.I. The national register of patients with inherited coagulopathies in Russia. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007; 3, 1: P2012.
13. Plyushch O.P., Zozulya N.I., Kopylov K.G. Results of “home treatment” for patients with using factor VIII concentrate Hemoctin STD. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007; 3,1: P0834.
14. N.I.Zozulya, O.P.Plyushch, T.V.Severova. First experience with immune tolerance induction in haemophilia A patients with inhibitor to factor VIII in Russia. 53 annual SSC meeting of XXIST congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2007; poster P-W-142.
15. Vdovin V.V., Plyushch O.P., Zozulya N.I., Kopylov K.G. Home treatment with recombinant VIIA factor in haemophilia patients with inhibitor. 53 annual SSC meeting of XXIST congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2007; poster P-W-153.
16. N.I.Zozulya The Octanate ITI experience in patients with poor ITI prognosis. XXIST Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2007; 13-15.
17. Зозуля Н.И., Северова Т.В. Российский опыт использования препарата НОВОСЭВЕН в домашнем лечении умеренных и легких эпизодов кровотечений у пациентов с ингибиторами к факторам свертывания крови VIII/IX. Мат-лы XXIST Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2007.
18. Яструбинецкая О.И., Попова О.В., Сарычева Т.Г., Тенцова И.А., Лопатина Е.Г., Зозуля Н.И. Изменение периферического звена эритрона у больных гемофилией. Мат-лы XXIST congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2007.
19. Шавлохов В.С., Силаев М.А., Полянская Т.Ю., Зозуля Н.И., Зоренко В.Ю., Ефимов И.В., Матвеева Т.И., Бадиков Э.Ф., Бычинин М.В., Мамонов В.Е. Успешное хирургическое лечение гигантской пахово-мошоночной грыжи у больного с ингибиторной формой гемофилии А. Гематология и трансфузиология 2007; 52, 3: 50-51.
20. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Копылов К.Г., Северова Т.В., В.В. Вдовин, В.М. Чернов. Российский опыт домашнего лечения препаратом НОВОСЭВЕН больных гемофилией, осложненной наличием ингибиторов к факторам свертывания крови. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007; 1: 43-48.
21. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Иванова В.Л. Ингибиторная форма гемофилии: современные методы диагностики и лечения. Мат-лы научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», 2007; 19-20.
22. Zozulya N.I., Plyushch O.P., Severova T.V. The Octanate® Immune Tolerance Induction Experience in Haemophilia A Patients with Inhibitors and Poor Prognosis: Prospective Post-Marketing Study in Progress. XXVIII International Congress of the World Federation of Haemophilia 2008; Poster 08 РО 55.
23. Zozulya N. I., Plyushch O.P., Severova T.V. The Octanate® immune tolerance induction experience in haemophilia A patients with inhibitors and poor prognosis: prospective post-marketing study in progress. Haemophilia 2008; 14, (Suppl. 2), 150.
24. Zozulya N. Treatment of haemophilia A patients with inhibitors and a poor prognosis in Russia: Octanate® in ITI. Transfuze a Hematologie dnes (Sbornik abstract of XV Cesko-Slovensky Hematologicky a Transfusiologicky Sjezd, Spindleruv Mlyn, 6-9 September, 2008) 2008; Suppl. 2: Zari, Rocnik 14, H-O-015, 41.
25. Зозуля Н.И., Северова Т.В. Скрининг пациентов с гемофилией для определения наличия ингибиторов к факторам свертывания крови и разработки персонифицированного лечения. Бюллетень сибирской медицины 2008; Приложение 2: 35-36.
26. Копылов К.Г., Плющ О.П., Лихачева Е.А., Величко И.В., Северова Т.В., Зозуля Н.И., Тенцова И.А., Иванова В.Л. Лечение Гемоктином СДТ больных гемофилией А и болезнью Виллебранда. Гематология и трансфузиология 2008; 53, 1: 17-21.
27. Зозуля Н.И., Арина Г.А. Сравнительный анализ ретроспективной и актуальной оценки качества жизни пациентов с ингибиторной формой гемофилии, получающих лечение препаратом НОВОСЭВЕН. Бюллетень сибирской медицины 2008; Приложение 2: 37-38.
28. Зозуля Н.И. Опыт индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А при наличии плохих прогностических факторов. Бюллетень сибирской медицины 2008; Приложение 2: 39-42.
29. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Иванова В.Л., Северова Т.В. Достижение иммунной толерантности у взрослых пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Материалы II научно-практической конференции «Современная гематология: проблемы и решения» 2008; 27.
30. Зозуля Н.И., Арина Г.А., Плющ О.П. Качество жизни пациентов с ингибиторной формой гемофилии, получающих регулярную терапию эптаког альфа (активированным) по требованию. Материалы научно-практической конференции «Современная гематология: проблемы и решения» 2008; 28.
31. Андреев Ю.Н., Баркаган З.С., Буевич Е.И., …., Зозуля Н.И., и др. Протоколы ведения больных: Болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1 - 2008). Гемофилия (ГОСТ Р 52600.3 - 2008). М.: Ньюдиамед, 2009. 197 с.
32. P.A.Vorobyev, O.V.Borisenko, U.A.Zhulev, N.I.Zozulya, K.G.Kopylov, E.A.Telnova, A.A.Tonoyan. Health-related Quality of Life in Russian patients with hereditary coagulopathies. 55 annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2009; poster PP-MO-553.
33. P.A.Vorobyev, O.V.Borisenko, U.A.Zhulev, E.A.Telnova, A.A.Tonoyan, V.U.Zorenko, N.I.Zozulya. Indicators for assessing effectiveness of the state program on drug supply for patients with hereditary coagulopathies. 55 annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2009; poster PP-TH-581.
34. N.I.Zozulya. Treatment of haemophilia patients with inhibitors and a poor prognosis: ITI with Octanate. 55 annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2009; poster PP-TH-582.
35. P.A.Vorobyev, O.V.Borisenko, U.A.Zhulev, K.G.Kopylov, E.A.Telnova, A.A.Tonoyan, N.I.Zozulya. Epidemiology of hereditary coagulopathies in Russia: patient-reported data. 55 annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2009; poster PP-WW-561.
36. M.Baru, J.Spira, O.Plyushch, N.Zozulya, R. Yatuv, I.Dayan, M.Robinson. Safety, pharmacokinetics and efficacy of factor VIIA formulated with pegylated liposomes in hemophilia A patients with inhibitors to factor VIII. 55 annual SSC meeting of XXIIND Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2009; poster PP-WE-608.
37. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Тельнова Е.А., Жулев Ю.А., Копылов К.Г., Зозуля Н.И., Литвинов А.Б., Тоноян А.А., Петроченков Г.А. Эпидемиология и качество жизни больных с ингибиторной формой гемофилии: результаты, доложенные пациентами. Клиническая фармакология и фармакоэкономика 2009; 4: 9-15.
38. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Величко И.В. Промежуточные результаты мультицентрового Российского открытого исследования по оценке применения препарата Гемоктин у больных гемофилией А. Гематология и трансфузиология 2009; 54, 6: 13-18.
Зозуля Надежда Ивановна. Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии.
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Рекомендован к изданию ученым советом Учреждения Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
