Понятие и содержание ноотропов как веществ, оказывающих специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшающих память, облегчающих процесс обучения, стимулирующих интеллектуальную деятельность. Их типы и особенности, синтез и история.
Ноотропы - это вещества, оказывающие специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшающие память, облегчающие процесс обучения, стимулирующие интеллектуальную деятельность, повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающие кортикально-субкортикальные связи. К ноотропам относят в первую очередь пирацетам и его гомологи (анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, этирацетам и др.), пиридитол (энцефабол), ацефен (меклофеноксат), а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (аминалон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон и др.) и некоторые другие. Препарат нашел широкое применение для лечения различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астенических состояниях, умственной отсталости у детей и других нервных и психических расстройствах. В связи с этим, наряду с ноотропными препаратами (с доминирующим действием на мнестические функции) различные авторы относят к группе ноотропных средств препараты с широким спектром эффектов: · препараты, усиливающие мозговое кровообращение, микроциркуляцию и метаболизм: винпоцетин, винкамин, винконат, ницерголин, циннаризин, флунаризин, нимодипин, ксантиновые производные пентоксифиллина, карнитин, фосфатидилсерин, натрия оксибат; витамины и их производные: пиридоксин, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, витамин Е; У третьих, нейрометаболический эффект оказывается частью их неспецифического усиления метаболических процессов в организме в целом, т.е. общего активирующего и адаптогенного действия - витамины (аскорбиновая кислота, витамины группы В); антиоксиданты препараты, ингибирующие свободнорадикальные реакции перикисное окисление липидов (альфатокоферол - витамин Е, мексидол, идебенон, эмоксипин, убихинон); аминокислоты (глутаминовая, аспаргиновая, метионин); анаболические стероиды; некоторые гормоны, особенно синтетические тиролиберины, аналоги тиреотропинрелизинггормона (TRH) (либерол, пиладокс, эзотирелин, азетирелин и др.) и «мнемотропные гормоны» (АКТГ, семакс, вазопрессин); тиоловые противоядия (унитиол, дикаптол); антагонисты кальция (нимодипин, никардипин, верапамил и др.); фосфорные препараты (димефосфан и др.); глюкоза; оротовая кислота, цитохром Ц, АТФ и другие препараты.Необходимо отметить, что ожидаемая продолжительность жизни постоянно увеличивается, причем наиболее быстро растет часть общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет. В настоящее время в России зарегистрировано около 15 лекарственных средств, отнесенных к группе ноотропов. В 1990-е года отмечены высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов. По оценке ежегодника Pharmaprojects, в 1995 г. на различных стадиях исследований, клинического изучения и внедрения на рынок находилось 132 ноотропных препарата, из них 79 на этапе доклинического исследования, 34 - на различных стадиях клинического изучения и 19 - на стадии регистрации и внедрения на рынок.
Введение
Ноотропы - это вещества, оказывающие специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшающие память, облегчающие процесс обучения, стимулирующие интеллектуальную деятельность, повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающие кортикально-субкортикальные связи. Ноотропные препараты способны улучшать когнитивные (познавательные) функции как у здоровых людей, так и, в особенности, нарушенные при различных заболеваниях. Они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга. Характерным свойством ноотропов является их антигипоксическая активность. Способность уменьшать потребность тканей в кислороде и повышать устойчивость организма к гипоксии характерна в той или иной степени для всех ноотропных препаратов. Выраженным антигипоксическим действием обладает натрия оксибутират.
К ноотропам относят в первую очередь пирацетам и его гомологи (анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, этирацетам и др.), пиридитол (энцефабол), ацефен (меклофеноксат), а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (аминалон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон и др.) и некоторые другие.
Они оказывают лечебное действие как стимуляторы процесса познавания (cognition enhancers) только при нарушении мнестических функций, причем не при однократном или кратковременном введении, а после длительного (не менее 3-4 месяцев) курсового воздействия.
Перечень состояний, при которых имеются нарушения основных когнитивных функций, весьма широк. Он включает в себя когнитивный дефицит при травме мозга, инсультах, хронической цереброваскулярной недостаточности, поражениях мозга нейродегенеративного характера, хроническом алкоголизме, задержке развития у детей. Общими показаниями для применения ноотропов являются: церебральная ишемия (острая стадия и период реабилитации);
черепно-мозговая травма (острая стадия и период реабилитации);
коматозное состояние;
расстройства интеллектуальной деятельности у детей, страдающих задержкой психического развития в слабой или умеренной форме;
трудности в обучении у детей с синдромом дефицита концентрации внимания;
синдром хронической усталости;
вегето-сосудистая дистония;
болезнь Альцгеймера;
сосудистая деменция.
Таким образом, особенностью применения ноотропных средств является возможность их использования в равной степени как для больных, так и для здоровых людей в экстремальных ситуациях, при естественном старении, при переутомлении, для проведения «терапии прикрытия» для снятия тяжелого течения «синдрома отмены», а также в качестве антиалкогольных средств, ускоряющих выход из делириозного состояния и улучшающих течение постделириозного состояния.
По данным ВОЗ, во всем мире ежегодно регистрируются около 7 млн. случаев мозговых инсультов и 1,4 млн. случаев черепно-мозговых травм (ЧМТ). Лишь 10% выживших при этих патологиях возвращаются к прежней работе; только 25% лиц, переболевших инсультом или перенесших ЧМТ, довольны качеством жизни. В связи с повышением продолжительности жизни населения в европейских странах, Японии, США, Канаде и Австралии резко возрос процент (до 5,8%) больных с нейродегенеративными заболеваниями. Только прямые расходы в странах ЕС на лечение заболеваний, связанных с нарушением когнитивных функций, составляют 70-80 млрд. долларов в год.
В отличие от психостимуляторов мобилизующего типа, ноотропы не вызывают психомоторного возбуждения, истощения функциональных возможностей организма, привыкания и пристрастия.
1. Действие ноотроп мозг интеллектуальный стимулирующий
Нет единого механизма действия для всех ноотропов. Предполагается, что ноотропные эффекты могут быть вызваны: · прямой стимуляцией вызванных транскаллозальных потенциалов
· непосредственным воздействием на нейроны;
· улучшением мозгового кровотока и микроциркуляции крови в мозгу;
· антиагрегантным, антигипоксическим, противоотечным действием и подобным.
Ныне основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Производители нейрометаболических стимуляторов заявляют, что их препараты хорошо проникновение через ГЭБ, повышают скорость и утилизации глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.
Эффект ряда ноотропных средств, возможно, опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наиважнейшие: · моноаминергическая (фенотропил и пирацетам вызывают увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина, фенотропил и некоторые другие ноотропы - серотонина);
· холинергическая (фенотропил оказывает прямое н-холинэргическое действие, пирацетам и меклофеноксат увеличивают содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и плотность холинергических рецепторов, холина альфосцерат, производные пиридоксина и пирролидина улучшают церебральную холинергическую проводимость);
· глутаматергическая (фенотропил, мемантин и глицин воздействуют через NMDA-рецепторы).
Ноотропы, по словам производящих их фирм, оказывают также иные воздействия, среди которых: · мембраностабилизирующее: регуляция синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизация и нормализация структуры клеточных мембран;
· антиоксидантное: ингибирование образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран;
· антигипоксическое: снижение потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии;
· нейропротективное: повышение устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного рода.
Значительную роль, по утверждениям фирм-производителей, играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.
Ноотропные эффекты могут вызываться и чем-то другим.
Комплексное воздействие ноотропных средств, как заявляется, улучшает биоэлектрическую активность и интегративную деятельность мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика).
Декларируемые повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа позволяют фармкомпаниям утверждать, что эти «лекарства» приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Заявляемая, но неподтвержденная, способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание нарекать препараты ноотропного ряда «стимуляторами познания».
2. Эффекты
В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяют следующие заявляемые основные эффекты: · Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи).
· Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
· Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного сознания).
· Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).
· Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
· Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
· Антидепрессивное действие.
· Седативное (транквилизирующее) действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости.
· Вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).
· Антикинетическое действие.
· Противопаркинсоническое действие.
· Противоэпилептическое действие, влияние на эпилептическую пароксизмальную активность.
· Гипогликемическое действие (уменьшают концентрацию глюкозы в крови).
· Энергетическое действие (путем усиления потребления глюкозы клетками организма) изза чего эффективен в спорте на различных стадиях восстановления после тренировок.
· Соматотропиностимулирующее действие (в результате гипогликемии происходит выброс гормона роста).
· Анаболическое действие (постольку, поскольку являются аминокислотами, а анаболические и прочие гормоны именно из аминокислотных остатков и состоят).
· Липолитическое (жиромобилизирующее или жиросжигающее) действие (в условиях нехватки глюкозы начинают пускаться в виде энергии жирные кислоты).
· Антитоксическое действие (путем вывода из организма продуктов жизнедеятельности клеток и нейтрализации различных вредных веществ).
· Иммуностимулирующее действие (см. анаболическое действие, ведущее к укреплению организма).
Ноотропные препараты могут усиливать эффекты ГАМК, синтез дофамина, повышать уровень норадреналина в мозге. Под влиянием пирацетама и меклофеноксата увеличиваются содержание ацетилхолина на уровне синапсов и плотность холинергических рецепторов. Некоторые препараты способны повышать содержание в мозге серотонина.
По степени выраженности влияния на ЦНС ноотропы можно расположить в следующий ряд: Фенибут - аминалон - пантогим - пикамипон - пирицетим - пиритинол - меклофеноксат
3. История
В 1963 году бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован первый препарат этой группы - пирацетам, ныне известный в основном под коммерческим названием «ноотропил». Подобно психостимуляторам, он повышал (in vivo) умственную работоспособность, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов. Препарат нашел широкое применение для лечения различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астенических состояниях, умственной отсталости у детей и других нервных и психических расстройствах. В поисках новых ноотропных препаратов был создан ряд «модифицированных» аналогов пирацетама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам).
В 1972 году К. Giurgea был предложен термин ноотропы (от греч. noos-мышление, разум, tropos-стремление) для обозначения группы препаратов, улучшающих интеллектуальную память, внимание, обучение и имеющих характерное стимулирующее влияние на вызванный транскаллозальный потенциал, обладающих дополнительно противогипоксической активностью и не оказывающих в отличие от психостимуляторов отрицательного влияния на организм. Открытие этих веществ было в значительной степени случайным. Осуществляя поиски новых гипноседативных средств в конце 60-х годов в лабораториях фирмы «ИСВ» было синтезировано несколько соединений циклической ГАМК и среди них соединение ИСВ-6215 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид (пирацетам). Синтезированные вещества обладали в эксперименте слабой гипоседативной активностью и не оказывали обычных эффектов психотропных препаратов. Однако, в клинике было отмечено, что пирацетам улучшает у больных процессы обучения и память, и одновременно с этим показано, что пирацетам избирательно улучшает транскаллозальные вызванные потенциалы, что и послужило первым звеном ноотропной концепциии (Giurgea, Moyersoons, 1972). Таким образом, ноотропы, как и многие другие психотропные препараты, были открыты в клинике и в электрофизиологических исследованиях.
Ныне синтезировано более 10 оригинальных ноотропных препаратов пирролидинового ряда, находящихся в фазе III клинических испытаний или уже зарегистрированных в ряде стран; среди них оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам. Группа ноотропов определилась в начале 80-х гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого препарата этого класса пирацетама стали появляться другие ноотропные препараты пирролидонового ряда. В процессе поиска этих ноотропных препаратов было синтезировано более 1600 соединений, из которых более 600 изучено подробно. В настоящее время группа пирролидоновых ноотропных препаратов включает более 10 оригинальных препаратов. Эти ноотропные препараты получили общее название «рацетамы».
Кроме этого, синтезированы и другие семейства ноотропных препаратов, включающие холинергические, ГАМКЕРГИЧЕСКИЕ, глутаматергические, пептидергические. Ноотропный компонент действия присутствует и у других классов препаратов, имеющих различное химическое происхождение.
В настоящее время исследования в области ноотропных препаратов развиваются очень активно, и эта новая группа заняла прочное место среди других психотропных веществ. Так, если десятилетие 50-х годов определило развитие нейролептиков, 60-х антидепрессантов, 70-х транквилизаторов, то 80-е годы определяют развитие ноотропных препаратов.
Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смыкается с открытием центральной медиаторной роли g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было показано, что она играет роль «медиатора», тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.
Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в центральной нервной системе и (других органах) специфических ГАМК-ергических рецепторов. Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства.
В начале 60-х годов g-аминомасляную кислотуначали применять под названием «гаммалон» или препарат называется «аминалон» в качестве нейротропного средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Но исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический препарат пирацетам и ставший «родоначальником» новой группы психотропных препаратов - «ноотропов» [2].
К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Например, за первым ноотропным препаратом пирацетамом появились: этирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам.
Оригинально задуманным является созданный в институте (организован в Москве 1936 г. Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВИИПИ) ноотропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты), молекула которой включает остаток g-аминомасляной кислоты (ГАМК).
В последнее время институтом совместно с институтом фармакологии Российской академии медицинских наук создан другой оригинальный ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-g - аминомасляной кислоты), содержащий остаток ГАМК. Под руководством профессора В.И. Гунара разработаны промышленные методы синтеза и освоено промышленное производство пантогама и пикамилона. Пикамилон разработан совместно с витаминным институтом (ИПО «Витамины») (Р.С. Мирзоян, В.М. Копелевич).
Теоретически аспектом проблемы и изучению различных производных ГАМК, пирацетама и его производных посвящены работы Л.Х. Алликляте, Р.У. Островская, К.С. Раевский, Г.И. Ковалев.
В институте фармакологи АМН СССР получены нейрофармокологические данные о наличии в мозге рецепторов пирацетама. Также в институте фармакологии АМН СССР подробно изучено действие натрия оксибутирата и лития оксибутирата. Эти и другие препараты (пантогам) нашли широкое применение в медицине.
Хронологическая таблица ноотропных препаратов
Год Событие
1950 В тканях мозга животных и человека обнаружена аминокислота, связанная с механизмом действия ноотропов, - ГАМК.
1960 Показана роль ГАМК - «медиаторов», тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях ЦНС.
Начало 60-х ГАМК применяют под названием «гаммалон» или «аминалон».
Конец 60-х Бельгия, фирма «ИСВ» синтезировано несколько соединений циклической ГАМК, среди них - пирацетам.
Начало 70-х Возникла ноотропная концепция (C. Giurgea, V. Skondia, фирма «ИСВ», Бельгия).
1976 ВНИИ неврологии АМН СССР проведено успешное лечение пирацетамом больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения.
4. Классификация
Ныне используется классификация ноотропов по их химическому составу.
· Рацетамы - производные пирролидина: пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.
o общетонизирующие средства и адаптогены: ацетиламиноянтарная кислота (известная как «янтарная кислота»), экстракт женьшеня, мелатонин, лецитин. o психостимуляторы: сульбутиамин;
o антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол);
o ацефен и его производные.
Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина.
Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин?8, пептидные аналоги пирацетама и др).
Следует отметить, что общепринятой классификации ноотропов пока не существует. Это обусловлено различными причинами, среди которых можно выделить две основные: 1. До настоящего времени механизм действия пирацетама, его гомологов, аналогов и других ноотропных средств недостаточно изучен.
2. Улучшение интеллектуальных функций и способности к обучению (мнесгических функций - восприятия новой информации и ее запоминания) можно добиться: · непосредственной активацией энергопродуктивных процессов в нейронах;
· улучшением мозгового кровообращения и микроциркуляции;
· изменением метаболизма ряда нейромедиаторов и их способности к взаимодействию с мембранными рецепторами;
· посредством нейротрофического и нейромодуляторного действия.
В связи с этим, наряду с ноотропными препаратами (с доминирующим действием на мнестические функции) различные авторы относят к группе ноотропных средств препараты с широким спектром эффектов: · препараты, усиливающие мозговое кровообращение, микроциркуляцию и метаболизм: винпоцетин, винкамин, винконат, ницерголин, циннаризин, флунаризин, нимодипин, ксантиновые производные пентоксифиллина, карнитин, фосфатидилсерин, натрия оксибат; витамины и их производные: пиридоксин, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, витамин Е;
· промежуточные продукты метаболизма клетки: оротовая и янтарная кислоты;
· энергодающие субстраты: рибоксин, АТФ, РНК, глюкозо-1- и глюкозо-6-фосфат;
· комбинированные препараты: инстенон.
Несмотря на разницу в спектрах эффектов все перечисленные препараты обладают положительным влиянием на память (ноотропным действием) и у них отсутствуют ярковыраженные эффекты традиционных психотропных и кардиотропных препаратов. Для ноотропов также свойственна низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах (за исключением некоторых холинергических препаратов).
В основе терапевтического действия ноотропных препаратов лежит несколько механизмов: · улучшение энергетического состояния нейронов (усиление синтеза АТФ, антигипоксический и антиоксидантный эффекты);
· активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;
· усиление процессов синаптической передачи в ЦНС;
· улучшение утилизации глюкозы;
· мембраностабилизирующее действие.
Многие ноотропные препараты, наряду с непосредственным влиянием на нарушенные мнестические функции, используют при снижении общего уровня жизнедеятельности человека, возникающем при различных заболеваниях и экстремальных воздействиях, таких как ишемия, травмы мозга, интоксикация, утомление, болевые синдромы, стресс, перинатальные воздействия.
К основным свойствам ноотропов относятся: · способность стимулировать обмен веществ и энергии в клетках мозга за счет оптимизации биоэнергетических процессов в нервной клетке;
· улучшение работы нейронов, как в норме, так и при действии экстремальных факторов.
Благодаря этим свойствам группу ноотропных препаратов часто называют «нейрометаболические церебропротекторы», что характеризует общее свойство препаратов данной группы стимулировать обменные процессы в нервной ткани, особенно при различных нарушениях, оптимизируя уровень обмена веществ, измененного патологическим состоянием.
5. Механизм биологической активности
Появление ноотропов и выделение их в качестве самостоятельного класса психотропных средств явилось одним из самых последних достижений психофармакологии. При исследовании в 1972 году первого препарата этой группы - пирацетама (Гиургиа К., 1976) обнаружил его способность положительно воздействовать на клетки коры головного мозга (неокортикальные структуры) и облегчать транскаллозальные межполушарные и кортико-субкортикальные связи. Следствием этого явилась способность препарата активизировать высшую интегративную деятельность мозга, в том числе улучшать процессы обучения и восстанавливать нарушенные мнестические и когнитивные функции. Для обозначения этих свойств он предложил термин «ноотропный», т.е. адресующийся к высшим корковым функциям мозга.
В последующем выяснилось, что главной чертой этой группы препаратов является их способность стимулировать нейрометаболические процессы в организме, оказывать антигипоксический эффект, т.е. продуцировать энергию в условиях гипоксии (усиливать утилизацию глюкозы) и, следовательно, защищать клетки мозга от ее разрушительного воздействия (церебропротекторное действие), а также и повышать общую устойчивость организма к действию экстремальных факторов.
Механизм достижения этого эффекта может быть различным. У одних препаратов он реализуется преимущественно путем воздействия на ГАМК-ергическую систему - пирацетам (ноотропил, пирабене, ойкамид), анирацетам (драгонол), пантогам, фенибут, оксибутират натрия, фентропил, нооглютил, дипептиды пирролидинкарбоновых кислот, пикамилон, бемитил, аминалон (гаммалон), цереброл или путем стимуляции метаболизма в других нейромедиаторных системах мозга - меклофеноксат (аналукс, церутил, люцидрил, ацефен), мефексамид (тимодин, мефексадин, пернейрон), модафинил, адрафинил (олмифон), деманол, деанол (клережил), тонибрал, ципроденат (актебрал), пирисуданол (надекс, ментис), бифемелан (алнерт), левокарнитин, цереброкраст, пиритинол (пиридитол, энцефабол, энербол), церебролизин; в том числе активации центральных холинергических процессов, например, вследствие обратимой блокады холинэстеразы (такрин, амиридин и др.) или прямого центрального холинопозитивного эффекта (ареколин, цитихолин, холиналфосцерат, деанол и др.); у других - посредством вазотропного действия. Ангиопротекторы, оказывая позитивное гемодинамическое влияние, включая улучшение реологических свойств крови, усиливают мозговой кровоток, потребление нервными клетками кислорода, утилизацию глюкозы и накопление АТФ в мозге. К ним относятся алколоиды спорыньи (дигидроэрготамин) дигидроэрготоксин, сермион, вазобрал и др.), производные барвинка и ксантина (винпоцетин, компламин трентал, винкапан винкамин), нафтидрофурил, циннаризин, флунаризин, гидергин, нимодипин, инстенон и др. У третьих, нейрометаболический эффект оказывается частью их неспецифического усиления метаболических процессов в организме в целом, т.е. общего активирующего и адаптогенного действия - витамины (аскорбиновая кислота, витамины группы В); антиоксиданты препараты, ингибирующие свободнорадикальные реакции перикисное окисление липидов (альфатокоферол - витамин Е, мексидол, идебенон, эмоксипин, убихинон); аминокислоты (глутаминовая, аспаргиновая, метионин); анаболические стероиды; некоторые гормоны, особенно синтетические тиролиберины, аналоги тиреотропинрелизинггормона (TRH) (либерол, пиладокс, эзотирелин, азетирелин и др.) и «мнемотропные гормоны» (АКТГ, семакс, вазопрессин); тиоловые противоядия (унитиол, дикаптол); антагонисты кальция (нимодипин, никардипин, верапамил и др.); фосфорные препараты (димефосфан и др.); глюкоза; оротовая кислота, цитохром Ц, АТФ и другие препараты. К этой группе примыкает S-аденозилметионин (гептрал) - естественный кофермент реакций трансметилирования.
Все эти средства обладают в той или иной степени выраженности центральным антигипоксическим влиянием и поэтому в широком плане могут рассматриваться как нейрометаболические стимуляторы. Большинство из них с успехом применяется в различных областях медицины, поскольку имеют сложный, поливалентный механизм действия. В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотропам относят более узкую группу препаратов. Среди них в настоящее время у нас в стране наибольшее распространение получили пирацетам, аминалон, пиритинол, пантогам, пикамилон, фенибут, ацефен, бемитил и церебролизин.
Фармакологическая систематика современных ноотропных средств значительно затруднена изза отсутствия четких представлений о механизмах их действия на нейрохимические процессы. Например, классический представитель этой группы - пирацетам, наряду с неоднозначным влиянием на ГАМК - ергическую систему, стимулирует высвобождение ацетилхолина, а также повышает синтез дофамина и норадреналина в мозге.
В отличие от других классов психотропных средств, глобальное терапевтическое действие ноотропов можно определить как антигипоксическое или нейрометаболическое.
А.И. Нисс (1984) выделил 12 параметров клинической активности нейрометаболических стимуляторов: 1. Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
2. Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
3. Седативное (транквилизирующее) действие (влияние на раздражительность, эмоциональную возбудимость).
4. Антидепрессивное действие (влияние на снижение настроения).
5. Действие, повышающее уровень бодрствования, ясность сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного состояния).
6. Антиэпилептическое действие (влияние на эпилептическую пароксизмальную активность).
7. Ноотропное действие (влияние на задержку развития или нарушения высших корковых функций, уровень суждений и критических возможностей, укрепление кортикального контроля субкортикальных уровней активности).
8. Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
9. Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам).
10. Вазовегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, вегетативную неустойчивость при церебрастенических синдромах).
11. Антипаркинсоническое действие (влияние на эстрапирамидные паркинсонические расстройства - гипокинето-гипертонический синдром).
12. Антидискинетическое действие (влияние на экстрапирамидные дискинетические расстройства).
Антиастеническое, вегето-стабилизирующее, повышающее уровень сознания и адаптогенное действия в той или иной степени присущи всем представителям этого класса препаратов, остальные эффекты, в том числе, ноотропный, более избирательны.
В последнее время ноотропные свойства были обнаружены у транквилизатора мебикара (Макарчиков Н.С. с соавт., 1994) и новых отечественных препаратов - димефосфана (Менделевич Ю.М., Акберова С.А., 1994), мексидола, семакса, фентропила, нооглютила и дипептидов пирролидинкарбоновых кислот (Воронина Т.А., 1995., Островская Р.У. с соавт., 1995 и др.).
6. Механизмы действия ноотропных препаратов
В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных звена: нейромедиаторный и метаболический.
Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние препарата на ГАМК-, холин-, глутамат- или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными являются агонисты NMDA - (активируемые N-methyl-d-aspartate) и AMPA - (активируемые g-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-proprionic acid) подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов, которые по силе действия превосходят классические рацетамы (пирацетам, прамирацетам, анирацетам), однако эти препараты могут вызывать ряд серьезных побочных эффектов.
В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает около 30 основных ноотропных препаратов, имеющих как положительное терапевтическое действие, так и побочные эффекты (см. таблицу).
История применения ноотропных средств началась с открытия пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид, 1977 г.) и, несмотря на отмеченные в таблице недостатки, пирацетам до сих пор остается эталонным препаратом этой группы. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам. Принципиально иным представителем производных пирролидона стал Фенотропил. В отличие от пирацетама у Фенотропила имеется фенильный радикал, что определяет существенное различие в спектрах фармакологической активности этих препаратов. Так, ноотропный эффект препарата выявляется уже в дозе 3,0 мг/кг, что практически в 72 раза выше эффекта пирацетама. Антиамнестическое действие Фенотропила в дозах 25-100 мг/кг превышает действие пирацетама (300-1200 мг/кг) в 12,5-40 раз. Фенотропил (50-300 мг/кг) высокоэффективен при всех видах гипоксии (пирацетам проявляет некоторое антигипоксическое действие только в условиях гипобарической гипоксии, начиная с дозы 200 мг/кг). Таким образом, Фенотропил является высокоэффективным ноотропным препаратом, значительно превосходящим по активности пирацетам, обладающим, в отличие от пирацетама, выраженной антигипоксической и противосудорожной активностью.
7. Препараты
Таблица препаратов
№ Структура Название и синонимы Систематическое название Метод получения Анализ (ссылки)
Пирацетам (ноотропил) имеет по химической структуре сходство с ГАМК и иногда рассматривается как производное этой аминокислоты, однако, в организме он в ГАМК не превращается и содержание ГАМК в мозге после применения пирацетама не повышается. Но в относительно больших дозах и при повторном введении пирацетам способен усиливать ГАМКЕРГИЧЕСКИЕ тормозные процессы.
2-Оксо-1 - пирролидинилацетамид (пирацетам) усиливает синтез нуклеиновых кислот и белков в организме, что приводит в конечном итоге к мощному усилению анаболизма не только в клетках нервной системы, но и в волокнах скелетной мускулатуры, клетках печени и т.д. В результате усиления синтеза белков ускоряется течение восстановительных и адаптивных реакций организма, повышается физическая работоспособность. Повышается энергетический потенциал клеток за счет усиления синтеза АТФ и повышается их устойчивость к различным неблагоприятным факторам: интоксикации, кислородному голоданию, высоким температурам и т.д. Ускоряется синтез фосфолипидов, принимающих участие в формировании клеточных мембран и нормализующих холестериновый обмен. Пирацетам оказывает благоприятное воздействие на структуру митохондрий - основных энергетических субъединиц клетки, что лежит в основе значительного повышения выносливости и аэробной производительности.
В реализации эффектов пирацетама выделяют два основных направления действия «нейропротективное» и «сосудистое». Пирацетам способствует окислительному расщеплению глюкозы по пентозофосфатному шунту, увеличивая обмен АТФ, а также уровень ЦАМФ. Функционирование данного шунта связано с образованием веществ. нейтрализующих свободные радикалы и препятствующих перекисному окислению липидов мембран. Препарат стимулирует активность аденилаткиназы, обеспечивая протекание анаэробного метаболизма без образования лактата. После введения препарата у больных острым ишемическим инсультом в зоне поражения и окружающей ее функционально неактивной зоне увеличивается метаболизм глюкозы, локальный мозговой кровоток, коэффициент экстракции и локальный метаболиз
Вывод
Необходимо отметить, что ожидаемая продолжительность жизни постоянно увеличивается, причем наиболее быстро растет часть общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет. Следовательно, можно ожидать, что частота заболеваний, ассоциирующихся с возрастом, таких как деменция и других, значительно возрастет, и ноотропные препараты будут все более и более востребованы. В настоящее время в России зарегистрировано около 15 лекарственных средств, отнесенных к группе ноотропов. Номенклатура отечественных ноотропных препаратов значительно меньше, чем номенклатура этой группы лекарственных средств на зарубежном рынке медикаментов, и часто не достаточна для удовлетворения потребностей медицинской практики. Кроме того, некоторые из указанных препаратов устарели (пиритинол), либо существуют их более эффективные аналоги.
В 1990-е года отмечены высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов.
Поныне продолжаются поиски базисной гипотезы действия ноотропов, способной интегрировать уже известные аспекты механизма действия ноотропных средств и определить их дальнейшую судьбу.
Ноотропные препараты являются весьма динамично развивающейся группой лекарственных средств и в России, и за рубежом. Разработкой новых ноотропных препаратов занимается около 60 ведущих фармацевтических компаний в различных странах. По оценке ежегодника Pharmaprojects, в 1995 г. на различных стадиях исследований, клинического изучения и внедрения на рынок находилось 132 ноотропных препарата, из них 79 на этапе доклинического исследования, 34 - на различных стадиях клинического изучения и 19 - на стадии регистрации и внедрения на рынок. (Следует отметить, что речь может идти об одних и тех же препаратах, зарегистрированными под различными торговыми названиями).
Актуальным является поиск новых препаратов, которые обладали бы большей фармакологической активностью и оказывали бы избирательное действие на интегративные функции головного мозга, улучшая психопатологическое состояние пациента, его умственную активность и ориентацию в повседневной жизни.
Будущее за гемодериватами крови новорожденных животных, так как в них будет наиболее полный перечень необходимых, для хорошего действия, составных компонентов.
Список литературы
1. Фармакология ноотропов: сборник трудов под редакцией А.В. Вальдмана. 1989 г. Статья «Экспериментальная психофармакология ноотропов, Т.А. Воронина»
2. Максимович Я.Б, Гайденко А.И, Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, - К.: 1988 г.
3. Мосолов С.Н, Основы психофармакотерапии, - М.: 1996 г.
4. Машковский М.Д, Лекарственные средства, - М.: 2000 г. Часть 1.
5. Гусев Е.И, Дробышева Н.А, Никифоров А.С, Лекарственные средства в неврологии, - М.:1998 г.
6. Лоуренс Д. Р, Бенитт П.Н, Клиническая фармакология, - М.: 1991 г. Том 2.
7. Фармакологія под. ред. І. С. Чекмана, К.:Вища школа, 2001.
8. В.П. Шамшин, В.Г. Воронин, Синтез карбамазепина и его антиалкогольное действие // Химико-фармацевтический журнал. - 1987, - т. 21, - №6. - с 711-716.
9. А.Г. Байчиков, М.В. Рубцов, Синтетические химико-фармацевтические препараты, - М.: Медицина, 1971. (Баклофена).Kung W., Faigle J.W.,» J. Labelled Compounds and Radiopharm.», 1983, 20, №2, 213 - 231
10. Акопян В.П., Едигарова Л.В. Влияние ГАМК-ергических средств на баланс электролитов в условиях гипокинезии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т 5
13. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - №5. - С. 12-19.
14. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000.
15. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004.
17. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2004. С. 70-71.
18. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А., Коваленко С.И. // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник трудов II съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 2003. C. 63-64.
19. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиниеская фармакология. 1998. Т. 61. №4. С. 3-9.
20. Кригер Д. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. №3. С. 2-14.
21. Gustov A.A., Smirnov A.A., Korshunova Iu.A., Andrianova EV. Phenotropil in the treatment of vascular encephalopathy // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006; 106 (3):52-3.
22. Gerasimova M.M., Chichanovskaia L.V., Slezkina L.A. The clinical and immunological aspects of the effects of phenotropil on consequences of stroke // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105 (5):6314.
23. Savchenko A. Iu., Zakharova N.S., Stepanov I.N. The phenotropil treatment of the consequences of brain organic lesions // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105 (12):22-6.
24. Андреев Б.В. Ноотропные средства // Мир Медицины. - №8. - 1998. - С. 25-28
25. Варпаховская И. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России // Ремедиум. - №7. - 1997. - С. 3-8
26. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №4. - 1998. - С. 3-9
Размещено на
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
