Депрессии при различных психических заболеваниях: клиника и лечение - Автореферат

Депрессивная симптоматика нередко занимает ведущее место в клинической картине различных психических заболеваний неаффективной природы - шизофрении, болезней зависимости, неврозов и др., - и на определенных этапах заболевания в наибольшей степени определяет тяжесть состояния больного (Тиганов А.С. с сотр., 1972, 1980, 1999 - 2007; Смулевич А.Б. с сотр., 1961, 1980, 1997 - 2006; Иванец Н.Н. с сотр., 1979, 1983, 2000; Бокий И.В., 1983; Гофман А.Г. с сотр., 1997, 1999; Ерышев О.Ф., 2000; Крылов Е.Н., 2004; Kraepelin E., 1913; Bleuler E., 1922; Glazer W. et al., 1981; Leff J., 1990; Shader R.T., 1994; Kessler R.C. et al., 1996; Miller N.S. et al., 1996; Schuckit M.A. et al., 1997). Несмотря на признание важной роли депрессивных нарушений при наиболее распространенных, имеющих огромное социальное значение психических заболеваниях: эндогенном - шизофрении, и экзогенном - алкоголизме, - до настоящего времени не существует единого мнения относительно их места, клинической оценки, терапии, прогностической значимости, а выводы разных авторов неоднозначны и противоречивы. У больных шизофренией выделяют депрессии: 1) в структуре приступа, 2) - вне психотического эпизода (депрессивные расстройства на доманифестном этапе течения болезни, постпроцессуальная депрессия - депрессия после приступа, острая дисфория, хроническая деморализация), 3) вторичные депрессии, связанные с органическими факторами, в том числе фармакогенными побочными эффектами (Bartels S.J., Drake R.E., 1988). Однако в последние годы подавляющее большинство отечественных исследователей считают, что депрессия как целостный синдром встречается при алкоголизме крайне редко, а депрессивная симптоматика является одним из компонентов патологического влечения к алкоголю (Стрельчук И.В., 1973; Альтшулер В.Б., 1994; Иванец Н.Н.с сотр., 1983-2007; Валентик Ю.В., 1984; Крылов Е.Н., 2004). Впервые на репрезентативном клиническом материале проведено целенаправленное комплексное изучение депрессивных нарушений (их клинико-психопатологических особенностей, динамики и взаимосвязи с симптоматикой других регистров) при наиболее распространенных, имеющих огромное социальное значение психических заболеваниях неаффективного круга: эндогенном - шизофрении, и экзогенном - алкоголизме. депрессивный шизофрения алкоголизмРаспределение депрессивных синдромов у больных шизофренией с различным типом течения заболевания представлено в Таблице 3. Все больные получали терапию антипсихотиками - типичными или атипичными, 52 больных (26 %) наряду с антипсихотиками получали антидепрессанты (32 наблюдения, или 15 %, - трициклические в дозировке 100-200 мг/сут., 20 наблюдений (11 %)-серотонинергические в средних терапевтических дозах). При изучении особенностей терапевтического воздействия на собственно депрессивную симптоматику в структуре обострения шизофрении, были выявлены отчетливые различия в динамике состояния больных, получавших различное лечение. Через 8 недель лечения улучшение состояния было наиболее отчетливым при рекуррентном течении шизофрении (и при депрессивной, и при депрессивно-параноидной симптоматике относительное число респондеров составляло 87 %), меньше всего респондеров было среди больных с ведущим депрессивным синдромом при шубообразном типе течения - 33%, и с ведущим депрессивно-параноидным синдромом при непрерывном течении - 50% (p<0,05). Среди больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, преобладали пациенты с небольшим количеством перенесенных приступов.Проведенное исследование позволило установить важную роль и существенные психопатологические особенности депрессий при шизофрении и алкоголизме, взаимосвязь депрессивных нарушений с другими психопатологическими синдромами, их динамику, разработать терапевтические программы и определить прогностическую значимость. Полученные данные убедительно показали, что депрессивная симптоматика в структуре острого психотического состояния при шизофрении тесно коррелировала с выраженностью других продуктивных симптомов, являлась интегральной частью острого психоза, не требовала отдельного лечения, и интенсивность депрессивных расстройств уменьшалась при проведении адекватной антипсихотической терапии. Депрессии, развившиеся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния, характеризовались разной степенью атипичности психопатологических нарушений и значительным синдромальным полиморфизмом. При первом по мере редукции бреда и галлюцинаций появлялась и выходила на первый план в клинической картине депрессивная симптоматика; при втором депрессивная симптоматика возникала вскоре после полной редукции психотических переживаний (в течение 2-8 недель); при третьем варианте через несколько месяцев после редукции психоза. Результаты проведенного исследования показали, что при лечении больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, дополнительное дифференцированное назначение а

Проведенное исследование позволило установить существенные особенности депрессий при различных формах и типах течения шизофрении, и при алкоголизме.

Депрессии при шизофрении формировались в рамках обострения и после купирования острого психотического состояния.

Анализ изученных наблюдений показал неоднородность депрессивных расстройств в рамках острого психотического состояния. При клинико-психопатологическом исследовании выборки больных выявлены следующие ведущие синдромы: сложные депрессивно-бредовые с галлюцинаторной симптоматикой и кататоническими включениями (51%), депрессивно-параноидные синдромы (42%), депрессивные состояния относительно простой структуры (7%). В исследуемой выборке преобладали больные с шубообразным типом течения шизофренического процесса (53%), за ним по частоте следовал рекуррентный тип (28%), реже других отмечалось непрерывное течение заболевания (19%). Распределение депрессивных синдромов у больных шизофренией с различным типом течения заболевания представлено в Таблице 3.

Таблица 3. Распределение депрессивных синдромов у больных с обострением шизофрении при различных типах течения заболевания.

Синдром Тип течения шизофрении Всего: непрерывный шубообразный рекуррентный

Депрессивный - 6 8 14

Депрессивно-параноидный 2 36 45 83

Сложный депрессивно-бредовой с галлюцинаторной и кататонической симптоматикой 36 62 3 101

Всего: 38 104 56 198

В приведенных данных наблюдалась атипия распределения синдромов. Это соответствовало результатам современных исследований, свидетельствующих об отсутствии обязательного тропизма определенных видов приступов к различным вариантам течения шизофрении (Тиганов А.С., 1999), о лекарственном и общем патоморфозе психических заболеваний с существенным видоизменением их клинической картины и закономерностей течения (Гурович И.Я., 1997; Козырев В.Н., 1999).

На основании полученных данных были выделены два варианта развития сложного депрессивного синдрома с бредовой, галлюцинаторной и кататонической симптоматикой. При первом на фоне депрессивного аффекта с депрессивным бредом возникала и развивалась полиморфная продуктивная симптоматика с бредовыми идеями персекуторного содержания, к которым присоединялись псевдогаллюцинаторные и кататонические расстройства. Стереотип развития приступа был схож с таковым у больных с депрессивно-параноидной симптоматикой и был характерен для шубообразного течения заболевания. При втором варианте развития сложного симптомокомплекса вначале происходило становление галлюцинаторно-параноидного синдрома, и лишь затем к нему присоединялись выраженные депрессивные расстройства, что вело к значительному ухудшению состояния. Такой вариант развития обострения состояния чаще отмечался в рамках шизофрении с непрерывным типом течения, и был связан с высоким риском суицидальных действий.

Проведен анализ психофармакотерапии пациентов с выраженной депрессивной симптоматикой в рамках обострения шизофрении. Все больные получали терапию антипсихотиками - типичными или атипичными, 52 больных (26 %) наряду с антипсихотиками получали антидепрессанты (32 наблюдения, или 15 %, - трициклические в дозировке 100-200 мг/сут., 20 наблюдений (11 %)- серотонинергические в средних терапевтических дозах). При необходимости проводилась коррекция нежелательных неврологических побочных эффектов терапии. Больные были разделены на группы в зависимости от препаратов, применявшихся для купирования обострения шизофренического процесса. Группы больных, получавших различное психофармакологическое лечение, были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (полу, возрасту, возрасту начала заболевания, длительности болезни, типам течения шизофрении, количеству предшествовавших обострений, длительности текущего психотического эпизода, распределению депрессивных синдромов).

Оценивалась эффективности терапии разными психофармакологическими препаратами. На Рис.1 представлена динамика интенсивности депрессивной симптоматики в структуре обострения при проведении терапии.

Рисунок 1. Динамика эффективности терапии при оценке состояния по шкале CDS.

*

При изучении особенностей терапевтического воздействия на собственно депрессивную симптоматику в структуре обострения шизофрении, были выявлены отчетливые различия в динамике состояния больных, получавших различное лечение. Суммарный балл по шкале CDS быстрее снижался в группах больных, получавших монотерапию антипсихотиками - как атипичными, так и типичными, но в группах атипичных антипсихотиков редукция суммарного балла проходила быстрее. К концу 4-ой недели терапии становилось более заметным преимущество атипичных антипсихотиков, причем для кветиапина межгрупповые различия достигали уровня статистической достоверности (р<0,05). В дальнейшем редукция депрессивной симптоматики продолжалась во всех группах, к концу 6-ой недели терапии в группах больных, получавших атипичные антипсихотики, суммарный балл снизился ниже значения «6», что является пороговым значением для диагностики выраженной депрессии. По мере продолжения лечения к концу 8-ой недели терапии ниже значения «6» снизился суммарный балл во всех группах, принимавших монотерапию антипсихотиками - как атипичными, так и типичными. В группах, получавших комбинированную терапию сочетанием антипсихотика и антидепрессанта, в течение 8-ми недель терапии не удалось достичь редукции суммарного балла по шкале CDS ниже порогового значения «6». Помимо этого, межгрупповые различия в степени редукции суммарного балла к концу 8-ми недель терапии становились достоверными: динамика показателя была достоверно хуже в группе комбинированной терапии атипичным антипсихотиком антидепрессантом при сравнении с монотерапией атипичным антипсихотиком (р<0,05). Таким образом, при купировании депрессивной симптоматики в рамках обострений шизофрении лучшие результаты дала монотерапия антипсихотиками. Типичные (галоперидол, трифтазин) и атипичные (кветиапин, амисульприд, оланзапин, рисперидон) антипсихотические препараты показали примерно равную эффективность. При назначении атипичных антипсихотиков редукция депрессивной симптоматики происходила быстрее. Комбинированная терапия антипсихотиками и антидепрессантами замедляла улучшение состояния больных и препятствовала полной редукции симптомов депрессии в рамках обострения шизофрении.

Была изучена эффективность терапии в группах больных с преобладанием различных депрессивных синдромов в структуре обострения. Определяли число респондеров (больных с отчетливым улучшением состояния, сопровождавшимся не менее чем 25 % редукцией суммарного балла по шкале PANSS и снижением суммарного балла по шкале CDS ниже порогового значения «6»), и нон-респондеров, их процентное соотношение (отдельно для каждого из ведущих синдромов). К концу 8-ой недели терапии в группе с ведущей депрессивной симптоматикой доли больных с хорошим и неудовлетворительным ответом на терапию составляли 64% и 36% соответственно; в группах с ведущей депрессивно-параноидной симптоматикой и сложной депрессивно-бредовой симптоматикой с галлюцинаторными и кататоническими расстройствами доля респондеров была примерно одинаковой - 80 % и 76 % соответственно. Различия между группами не достигали степени статистической достоверности (смотри Таблицу 4). Таким образом, эффективность терапии больных шизофренией с депрессивной симптоматикой в рамках острого психотического эпизода не зависела от ведущего психопатологического синдрома.

Таблица 4. Различия в эффективности терапии больных шизофренией с различными ведущими депрессивными синдромами.

Сравнение групп с различными ведущими депрессивными синдромами Достоверность отличий между всеми группами р = 0,45 депрессивный и депрессивно-параноидный р = 0,36 депрессивно-параноидный и сложный депрессивно-бредовой с галлюцинаторной и кататонической симптоматикой р = 0,72 депрессивный и сложный депрессивно-бредовой с галлюцинаторной и кататонической симптоматикой р = 0,52

Проведен анализ эффективности терапии в группах больных с различным типом течения заболевания. К окончанию 8-ой недели терапии доля респондеров была выше в группе больных с рекуррентным типом течения (87 %). В группах с шубообразным и непрерывным типом течения доля респондеров была примерно равной и составляла 73 % и 71 % соответственно. Высокое число респондеров при лечении больных с непрерывным течением шизофрении, сравнимое с таковым при шубообразном типе течения, свидетельствовало, что депрессивная симптоматика в рамках экзацербации процесса не только не являлась неблагоприятным прогностическим признаком, но и могла рассматриваться как предвестник хорошей эффективности терапии. Данные о различиях в эффективности терапии у больных с различным типом течения шизофрении представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Различия в эффективности терапии больных шизофренией с различными типами течения заболевания.

Сравнение групп с различными типами течения заболевания Достоверность отличий

Между всеми группами р = 0,078

Непрерывный и шубообразный р = 0,979

Шубообразный и рекуррентный р = 0,057

Непрерывный и рекуррентный р = 0,085

Рекуррентный и остальные р = 0,040

Рассмотрена эффективность лечения у больных с различными ведущими психопатологическими синдромами при различных типах течения шизофрении. Через 8 недель лечения улучшение состояния было наиболее отчетливым при рекуррентном течении шизофрении (и при депрессивной, и при депрессивно-параноидной симптоматике относительное число респондеров составляло 87 %), меньше всего респондеров было среди больных с ведущим депрессивным синдромом при шубообразном типе течения - 33%, и с ведущим депрессивно-параноидным синдромом при непрерывном течении - 50% (p<0,05). При продолжении терапии антипсихотиками число респондеров увеличивалось во всех группах больных, но эффективность проводимого лечения оставалась ниже у больных с непрерывным типом течения (с депрессивно-параноидной симптоматикой (р<0,05), и со сложной депрессивно-бредовой, галлюцинаторной и кататонической симптоматикой (р<0,05)), и у больных с депрессивной симптоматикой при шубообразном течении (р<0,05).

В вошедшей в исследование выборке больных шизофренией с депрессивной симптоматикой в структуре обострения при всех типах течения и ведущих психопатологических синдромах при продолжении антипсихотической терапии свыше 8 недель продолжалось улучшение состояния больных и увеличение доли респондеров. Это свидетельствовало о важности достаточной продолжительности антипсихотической терапии.

Анализировалась динамическая взаимосвязь различных показателей, характеризующих состояние больного (смотри Таблицу 6). Максимальные значения коэффициента корреляции ( r ) были найдены для взаимосвязи динамики среднего балла по шкале Калгари оценки депрессий, среднего балла по позитивной субшкале PANSS и среднего балла субшкалы CGI-S. Это свидетельствовало о том, что выраженность депрессивной симптоматики была тесно взаимосвязана с интенсивностью психотических переживаний и во многом определяла тяжесть состояния больного с обострением шизофрении.

Таблица 6. Взаимосвязь динамики среднего балла по шкале CDS с динамикой других показателей.

Показатель Значение коэффициента корреляции Пирсона (r)

Динамика среднего балла по шкале PANSS 0,45

Динамика среднего балла позитивной субшкалы PANSS 0,78

Динамика среднего балла негативной субшкалы PANSS 0,56

Динамика среднего балла по шкале CGI-S 0,82

Динамика среднего балла по шкале AIMS 0,22

Динамика среднего балла по шкале акатизии Barnes 0,34

Динамика среднего балла по шкале SARS 0,28

Результаты анализа изменений состояния в группах больных с хорошим терапевтическим ответом и нон-респондеров позволили выявить прогностически значимые варианты динамической взаимосвязи депрессивной и галлюцинаторно-бредовой симптоматики в рамках обострения шизофрении. При благоприятном варианте редукция галлюцинаторно-бредовых нарушений сопровождалась редукцией депрессивной симптоматики. Быстрый темп редукции депрессивной симптоматики (опережающий темп редукции галлюцинаторных и бредовых расстройств) также являлся предиктором хорошего ответа на терапию. При неблагоприятном терапевтическом ответе на фоне некоторой редукции галлюцинаторно-бредовых нарушений наблюдалось сохранение, усиление или трансформация депрессивного аффекта. Кроме того, отсутствие положительной динамики депрессивной симптоматики на фоне антипсихотической терапии в течение первых 4-5 недель также являлось предиктором неблагоприятного ответа на проводившееся лечение и свидетельствовало о необходимости усиления антипсихотической терапии, принятия мер по предупреждению развития терапевтической резистентности. Дополнительное назначение антидепрессантов в такой клинической ситуации не приносило положительного результата.

Было проведено катамнестическое прослеживание больных шизофренией с депрессивной симптоматикой в структуре острого психотического состояния. Регистрировали изменения психического состояния, проводимую на момент очередного осмотра терапию, выраженность побочных эффектов лечения, удовлетворенность больного своим состоянием. В Таблице 7 представлены результаты оценки состояния больных по шкале CGI-I через 6 мес. и 12 мес. после начала лечения. При оценке проводилось сравнение актуального состояния больного с состоянием на момент включения в исследование; таким образом, оценке могла подвергаться как обратная динамика приступа, так и новое обострение симптоматики. У большинства больных (135 человек, или 68 %) спустя 6 мес. после начала лечения отмечалось «выраженное» или «значительное» улучшение состояния. Таким образом, полученные данные позволили установить, что депрессивная симптоматика в структуре острого психотического состояния не являлась предиктором неблагоприятного прогноза.

Таблица 7. Эффективность терапии при оценке состояния по шкале CGI-I. через 6 мес. через 12 мес.

Выраженное улучшение 95 (48%) 108 (54 %)

Значительное улучшение 40 (20%) 30 (15 %)

Незначительное улучшение 14 (7%) 10 (5 %)

Без изменений 12 (6 %) 7 (4 %)

Незначительное ухудшение 6 (3%) 4 (2 %)

Значительное ухудшение 3 (2 %) 1 (1 %)

Выраженное ухудшение - -

Нет данных 28 (14 %) 38 (19 %)

Всего: 198 (100 %) 198 (100 %)

Депрессивные расстройства, развившиеся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния, характеризовались разной степенью атипичности психопатологических нарушений и значительным синдромальным полиморфизмом. Атипичность депрессивной симптоматики проявлялась стертостью, незавершенностью всего симптомокомплекса или касалась выборочно отдельных компонентов депрессивной триады. В отношении собственно тимического компонента это проявлялось стертостью аффекта, малой выраженностью признаков витальности и суточных колебаний состояния. Преобладающими были апатия, безразличие, раздражительность. Нередко встречалась двигательная заторможенность, идеаторные нарушения, при этом была характерна дисгармоничность депрессивной триады. В рамках синдромального полиморфизма рассматривались гетерогенные к собственно аффективным нарушениям расстройства, такие как сенесто-ипохондрические и деперсонализационные.

Среди больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, преобладали пациенты с небольшим количеством перенесенных приступов. 85 % больных изученной выборки перенесли 1 - 2 приступа, в т.ч. 60 % - 1 психотический приступ.

Проведен анализ клинико-демографических данных больных с целью определения показателей, оказывающих влияние или обладающих прогностической значимостью в отношении возникновения депрессивной симптоматики после купирования обострения шизофрении (смотри Таблицу 8). Выявлено, что прогностической ценностью в отношении возникновения депрессивной симптоматики после купирования обострения шизофрении обладают следующие признаки: «наличие аффективных колебаний в доманифестном периоде болезни» - положительная взаимосвязь, «характер нейролептической терапии при купировании обострения - лечение клозапином» - отрицательная взаимосвязь. Отмеченная взаимосвязь с показателем «порядковый номер приступа = 1 » не достигала уровня статистической достоверности.

Таблица 8. Влияние анамнестических и клинических данных на вероятность развития депрессии у больных шизофренией после купирования острой психотической симптоматики.

Достоверность Статистический метод

Возраст р = 0,72 U-критерий Манн-Уитни

Пол р = 0,85 хи-квадрат

Наличие аффективных колебаний в доманифестном периоде болезни р =0,035 хи-квадрат

Возраст начала заболевания р = 0,20 U-критерий Манн-Уитни

Длительность заболевания р = 0,15 U-критерий Манн-Уитни

Порядковый номер приступа р = 0,054 U-критерий Манн-Уитни

Психопатологическая структура предшествовавшего приступа (ведущий синдром) р = 0,68 хи-квадрат

Нейролептическая терапия предшествовавшего приступа (типичный антипсихотик, атипичный антипсихотик; клозапин) р = 0,04 хи-квадрат

Поддерживающая антипсихотическая терапия (типичный антипсихотик, атипичный антипсихотик; клозапин) р = 0,36 хи-квадрат

Анализ изученных наблюдений показал неоднородность депрессивных расстройств, развившихся у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния. Учитывая тип ведущего аффекта и наличие той или иной гетерогенной по отношению к собственно аффективным нарушениям симптоматики, при оценке клинической картины психопатологических нарушений было выделены следующие ведущие депрессивные синдромы: апато-адинамический (26,2%), тоскливо-адинамический (25,1%), анестетический (9,3%), астено-ипохондрический (8,2%), психастенический (7,7%), сенесто-ипохондрический (7,1%), дисфорический (6,0%), тревожный (6,0%), деперсонализационный (4,4%). При анализе распределения больных по ведущему психопатологическому синдрому выявлено преобладание состояний с адинамической симптоматикой, значительно реже других встречались деперсонализационная и тревожная депрессии.

В исследуемой группе больных - с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования обострения шизофрении, - шубообразный и рекуррентный тип течения встречались с равной частотой. Распределение депрессивных синдромов различной психопатологической структуры у больных с различным типом течения заболевания было примерно одинаковым (смотри Таблицу 9), имевшиеся различия недостоверны, р = 0,16. Таким образом, тип течения заболевания не оказывал влияния на предпочтительность формирования депрессивного состояния той или иной синдромальной структуры при развитии депрессивной симптоматики в период после купирования обострения шизофрении.

Таблица 9. Распределение депрессивных синдромов у больных после купирования обострения шизофрении, при различных типах течения заболевания.

Синдром Тип течения шизофрении Всего: Шубообразный Рекуррентный

Апато-адинамический 23 25 48

Тоскливо-адинамический 26 20 46

Анестетический 10 7 17

Астено-ипохондрический 6 9 15

Психастенический 5 9 14

Сенесто-ипохондрический 8 5 13

Дисфорический 7 4 11

Тревожный 7 4 11

Деперсонализационный 6 2 8

Всего: 98 85 183

При анализе клинических данных выявлена синдромальная неоднородность депрессивных нарушений, развившихся у больных шизофренией после первого, второго, третьего, четвертого и последующих острых психотических приступов (смотри Таблицу 10). После первого приступа чаще наблюдались депрессивные состояния с преобладанием апато-адинамической и тоскливо-адинамической симптоматики. Депрессивные синдромы с более полиморфной клинической картиной - за счет включения в структуру приступа симптоматики неаффективного регистра - сенестопатической и ипохондрической, - также формировались чаще после приступов с небольшим порядковым номером (1 и 2). Депрессии с преобладанием дисфории после первого приступа встречались реже, чем после последующих.

Таблица 10. Распределение депрессивных синдромов у больных после купирования обострения шизофрении, в зависимости от количества предшествовавших приступов.

Синдром Число предшествовавших приступов Всего: 1 2 3 4 и >

Апато-адинамический 35 4 4 5 48

Тоскливо-адинамический 38 5 1 2 46

Анестетический 7 7 2 1 17

Астено-ипохондрический 7 7 1 - 15

Психастенический 7 6 1 - 14

Сенесто-ипохондрический 7 5 - 1 13

Дисфорический 2 5 3 1 11

Тревожный 5 3 1 2 11

Деперсонализационный 2 1 3 2 8

Всего: 110 43 16 14 183

Проведен статистический анализ различий в синдромальной структуре депрессий, развившихся у больных с разным числом перенесенных острых психотических приступов (смотри Таблицу 11).

Таблица 11. Отличия синдромальной структуры депрессий, возникавших у больных с различным числом перенесенных психотических приступов.

Сравнение групп с различным числом перенесенных психотических приступов Достоверность отличий

1, 2, 3, 4 и > р = 0,000

1 и 2 3 4 и > р=0,000

2, 3, 4 и > р = 0,007

2 и 3 р=0,058

2 и 4 р=0,051

3 и 4 р = 0,684

Выявлено, что различия в синдромальной структуре депрессий между группами больных с различным числом перенесенных приступов были достоверными (р = 0,000). При проведении анализа различий между первой группой (1 перенесенный приступ) и остальными группами (2, 3, 4 и более перенесенных приступов) различия также были высоко достоверными (р = 0,000). При сравнении синдромальной структуры депрессивных нарушений между группами больных с 2-мя, 3-мя, 4-мя и более перенесенными психотическими приступами различия также были статистически достоверными (р = 0,007). Различия между группой с 2-мя перенесенными приступами и с тремя перенесенными приступами не достигали степени статистической достоверности (р = 0,058). Между группами с 2-мя перенесенными приступами и с 4-мя и более - были более значимыми, но также не достигали степени статистической достоверности (р = 0,051). Различия между группами с 3-мя и с 4-мя и более приступами практически отсутствовали (р = 0,684). Это убедительно показало, что депрессии, возникшие после первого перенесенного острого психотического приступа, синдромально отличались от депрессивных нарушений, возникавших после последующих психотических приступов; в дальнейшем, по мере увеличения числа перенесенных психотических приступов, различия в синдромальной структуре постприступных депрессий нивелировались.

Выделено три основных варианта развития депрессивных нарушений у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния. При первом по мере редукции бреда и галлюцинаций появлялась и выходила на первый план в клинической картине депрессивная симптоматика. При втором депрессивная симптоматика развивалась вскоре после полной редукции психотических переживаний (в течение 2-8 недель). При третьем варианте депрессивная симптоматика становилась заметной через несколько месяцев после редукции психоза. Большая часть депрессивных нарушений (около 80 %) возникала у больных шизофренией в раннем постприступном периоде (то есть при первом и втором вариантах развития депрессивных нарушений).

Установлено, что психастенические и сенесто-ипохондрические депрессии чаще возникали при первом и втором вариантах становления депрессивной симптоматики (т.е. в раннем постприступном периоде), а тревожные депрессии - при третьем варианте (смотри Таблицу 12).

Таблица 12. Распределение депрессивных синдромов у больных после купирования обострения шизофрении, в зависимости от варианта развития депрессивных нарушений.

Синдром Вариант развития депрессивных нарушений Всего: I II III

Апато-адинамический 24 12 12 48

Тоскливо-адинамический 17 21 8 46

Анестетический 8 5 4 17

Астено-ипохондрический 9 4 2 15

Психастенический 8 5 1 14

Сенесто-ипохондрический 4 8 1 13

Дисфорический 5 4 2 11

Тревожный 2 2 7 11

Деперсонализационный 3 3 2 8

Всего: 80 64 39 183

Синдромальная структура депрессий, возникавших в раннем постприступном периоде (варианты I и II динамики депрессивных нарушений) достоверно отличалась от синдромальной структуры депрессий, возникавших через несколько месяцев после редукции психоза (III вариант) - смотри Таблицу 13.

Больные шизофренией, у которых после купирования острого психотического приступа развилась депрессивная симптоматика, получали поддерживающую терапию типичными и атипичными антипсихотическими препаратами, многим дополнительно назначались антидепрессанты.

Таблица 13. Отличия синдромальной структуры депрессий, возникавших в разные сроки после купирования острой психотической симптоматики.

Сравнение групп с различным вариантом динамики депрессивных нарушений Достоверность отличий

Между всеми р = 0,000

I и II р = 0,112

II и III р = 0,011

I и III р = 0,019

III и I II р = 0,003

При анализе психофармакотерапии больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, выявлена очень высокая частота назначений различных антидепрессантов. Суммарное число назначений антидепрессантов (289 назначений) значительно превосходило число включенных в исследование больных (всего 170 наблюдений). Среднее значение числа антидепрессантов, назначаемых одному больному, составило 1,7. При детальном анализе полученных данных выявлено, что у большей части больных (120 пациентов, или 71 % от общего числа) улучшение состояния с выраженной редукцией депрессивной симптоматики наступило после первичного назначения антидепрессанта. У остальных 50 больных (29 % от общего числа) эффект применения антидепрессантов был незначительным, именно таким больным проводилась неоднократная смена антидепрессивного препарата и другие мероприятия, направленные на преодоление терапевтической резистентности.

Проведен корреляционный анализ в группах больных-респондеров и нон-респондеров с признаками, характеризующими клиническое состояние. Выявлены различные типы динамики депрессивных нарушений, возникших у больных шизофренией в период после купирования острого психотического состояния. Результаты анализа корреляционной взаимосвязи позволили выделить благоприятный и неблагоприятный варианты динамики ответа на лечение. Благоприятный тип динамики наблюдался в тех случаях, когда, несмотря на длительное существование депрессивной симптоматики, и медленный темп редукции депрессивных расстройств на фоне проводимой комплексной (антипсихотик антидепрессант) терапии, в состоянии больных не отмечалось усложнения или видоизменения синдромальной картины депрессивных нарушений. На фоне длительной терапии антипсихотиками в средних и малых дозах в сочетании с антидепрессантами в средних дозах удавалось достичь значительного (вплоть до полного разрешения депрессивной симптоматики) улучшения. Это позволило квалифицировать такие аффективные расстройства в рамках пролонгированной депрессивной фазы (без усложнения симптоматики).

Менее благоприятный тип динамики отмечен в тех случаях, когда, несмотря на проводимую комплексную терапию антипсихотиками и антидепрессантами, отмечалось длительное существование депрессивной симптоматики с постепенным видоизменением и усложнением структуры аффективного синдрома. В таких случаях применялась терапия антипсихотиками в средних дозах, в сочетании с антидепрессантами в малых и средних дозах. При недостаточной эффективности проводимой терапии и отсутствии должной редукции депрессивной симптоматики лечение изменяли. Для оптимизации схемы последовательной смены терапии был проведен анализ назначений психофармакопрепаратов больным в динамике. В соответствии с полученными данными, в такой клинической ситуации дальнейшие попытки усиления терапии антидепрессантами были малоэффективны и провоцировали ухудшение состояния больного, развитие обострения. Наиболее эффективный и безопасный путь - отменить антидепрессант и повысить дозировку антипсихотика. В наиболее трудных случаях улучшения самочувствия с редукцией депрессивной симптоматики удавалось добиться только при назначении клозапина. Длительное существование депрессивной симптоматики, которая плохо поддавалась терапевтическому воздействию, сопровождалась постепенным видоизменением и усложнением структуры синдрома, и редукции которой удавалось достичь лишь при усилении терапии антипсихотиками, позволило квалифицировать такое расстройство в рамках аффективного приступа (с постепенным изменением и усложнением депрессивных расстройств).

Таблица 14. Влияние анамнестических и клинических данных на вероятность развития благоприятного или неблагоприятного варианта динамики депрессивных нарушений у больных шизофренией после купирования острой психотической симптоматики.

Достоверность Статистический метод

Возраст р = 0,68 U-критерий Манн-Уитни

Пол р = 0,72 хи-квадрат

Возраст начала заболевания р = 0,45 U-критерий Манн-Уитни

Длительность заболевания р = 0,39 U-критерий Манн-Уитни

Тип течения шизофренического процесса р = 0,15 хи-квадрат

Порядковый номер приступа р = 0,08 U-критерий Манн-Уитни

Психопатологическая структура предшествовавшего приступа (ведущий синдром) р = 0,51 хи-квадрат

Нейролептическая терапия предшествовавшего приступа (типичный антипсихотик, атипичный антипсихотик; клозапин) р = 0,84 хи-квадрат

Вариант становления депрессивных нарушений (I, II, III). р = 0,09 хи-квадрат

Синдромальная структура депрессивных нарушений р = 0,07 хи-квадрат

Продолжительность текущего депрессивного расстройства р = 0,08 U-критерий Манн-Уитни

Усложнение структуры депрессивных нарушений Р = 0,015 хи-квадрат

Поддерживающая антипсихотическая терапия (клозапин или другие антипсихотики) Р = 0,030 хи-квадрат

Были изучены факторы, которые могли оказать влияние на возникновение благоприятного или неблагоприятного типа динамики депрессивных нарушений. Проведенный анализ показал, что важнейшим клиническим признаком, позволявшим предположить наличие той или другой динамики депрессивных нарушений, являлся факт постепенного изменения структуры депрессивных нарушений с усложнением их симптоматики, присоединением нарушений других регистров - р = 0,015 (смотри Таблицу 14). Кроме того, неблагоприятная динамика депрессивных нарушений реже наблюдалась при использовании в качестве поддерживающего антипсихотического препарата атипичного антипсихотика клозапина (р = 0,030). Другие анализируемые факторы (включая структуру депрессивных нарушений, количество предшествующих психотических приступов, тип становления депрессивных нарушений, тип течения шизофренического процесса и др.) не показали значимого влияния на прогноз благоприятного или неблагоприятного типа динамики депрессивных нарушений в межприступном периоде. Это подчеркивало важность тщательной динамической оценки имеющихся у больного психопатологических нарушений для того, чтобы своевременно выявлять намечающиеся тенденции развития симптоматики и на этой основе оптимизировать процесс лечения.

Рассматривалась динамика (при проведении лечения) депрессивных нарушений, развившихся у больных шизофренией после купирования острой психотической симптоматики. В случаях, когда антидепрессанты присоединяли к антипсихотической терапии до момента редукции психотической симптоматики, отмечалось ухудшение состояния с возобновлением галлюцинаторных переживаний, тревоги, нарушений сна. При запоздалом распознавании и длительном персистировании депрессивной симптоматики результаты терапии были хуже, возрастал риска развития обострений. При преждевременной отмене антидепрессантов у больных отмечалось возобновление депрессивной симптоматики. Это подтверждало важность своевременного выявления и адекватной терапии аффективных расстройств, и учета динамической взаимосвязи аффективной симптоматики с симптоматикой других регистров.

Изучалась динамическая взаимосвязь изменения состояния пациента и проводимой терапии у больных с хорошим и неудовлетворительным ответом на лечение. На основании анализа этих данных был разработан терапевтический алгоритм ведения больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния. В качестве первого шага терапевтического алгоритма следовало рассматривать тщательный контроль за соблюдением режима поддерживающей терапии и адекватностью дозирования антипсихотических препаратов. Следующий шаг - дополнительное назначение антидепрессантов к поддерживающей терапии антипсихотиками. Наиболее целесообразно было начинать терапию антидепрессантами с назначения препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флувоксамин 25-150 мг/сут., пароксетин 10-30 мг/сут., сертралин 25-150 мг/сут., циталопрам 10-40 мг/сут., эсциталопрам 5-20 мг/сут.). В случае недостаточной эффективности СИОЗС следовало назначать трициклические антидепрессанты, СИОЗСН, пирлиндол. При неэффективности применения второго антидепрессанта следовало усилить антипсихотическую терапию (повысить дозировку антипсихотического препарата, произвести замену антипсихотика). В наиболее трудных случаях улучшения самочувствия с редукцией депрессивной симптоматики удавалось добиться только при назначении клозапина. При выявлении неблагоприятной динамики с постепенным изменением и усложнением депрессивной симптоматики, появлением в структуре аффективного синдрома расстройств других регистров, - следовало сразу переходить к этапу усиления антипсихотической терапии.

Проводился анализ взаимосвязи различных показателей, характеризовавших состояние больного, и достижения стабильного улучшения (редукция депрессивной симптоматики, стойкая ремиссия). В Таблице 15 приведены те факторы, значимость которых была статистически достоверной (р < 0,05).

Таблица 15. Предикторы стабильности улучшения состояния у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого приступа.

Прогностические признаки Достоверность Метод

Продолжительность комплексной терапии с применением антидепрессантов и антипсихотиков р=0,02 U-критерий Манн-Уитни

Трудовая занятость р=0,04 хи-квадрат

Контроль поддерживающей терапии со стороны близких больного р=0,01 хи-квадрат

Выявлено, что особое прогностической значение имела достаточная продолжительность комплексной терапии с применением антидепрессантов и антипсихотиков. На этапе купирования депрессивной симптоматики для стабильной редукции аффективных расстройств требовались многие месяцы приема комбинированной терапии антидепрессант антипсихотик. В дальнейшем --- не менее 4 месяцев применения антидепрессантов после стабильной редукции депрессивной симптоматики. В дальнейшем антидепрессант постепенно отменялся, и больной продолжал получать поддерживающую терапию только антипсихотиком. Следующим показателем, имевшим большое значение для стабильного купирования депрессивной симптоматики у больных шизофренией, имел фактор «трудовая занятость». Помимо этого, очень большое значение имел фактор «контроль поддерживающей терапии со стороны близких больного».

Результаты анализа данных, полученных при длительном катамнестическом прослеживании больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, позволили установить, что депрессивная симптоматика в межприступном периоде не являлась предиктором неблагоприятного прогноза. При условии адекватной (по применяемым препаратам, уровню дозировок, продолжительности) терапии свыше 75 % больных вернулись к уровню функционирования, который отмечался у них до развития последнего приступа (в т.ч. к труду с сохранением прежней квалификации). Максимальный прирост числа больных, возвратившихся к уровню функционирования как до последнего психотического приступа, приходился на 2-ой и 3-ий годы после купирования острого психотического состояния.

Учитывая достаточно медленные темпы улучшения состояния больных шизофренией с депрессивной симптоматикой, развившейся после купирования острого психотического состояния, важнейшее значение приобретала длительная поддерживающая терапия антипсихотиками. При проведении длительной поддерживающей терапии особую роль имел комплайнс больных. С учетом этих данных важное зн