Дефицит альфа-1-антитриптисина - Лекция

Дефицит альфа 1-антитрипсина (?1-антитрипсина, A1AD или просто Альфа-1) - это аутосомно-кодоминантное генетическое заболевание , которое вызвано нарушениями в образовании альфа-1-антитрипсина (A1AT), что ведет к снижению A1AT активности в крови и легких, а это в свою очередь приводит к аномальному оседанию белка A1AT в клетках печени. Связь дефицита А1АТ с заболеваниями печени было установлено шесть лет спустя, когда Шарп (Sharp и др.), описали уровень A1AD в контексте болезней печени. Альфа 1-антитрипсин (A1AT) вырабатывается в печени, и одна из его функций - это защита легких от фермента эластазы, которая вырабатываются клетками крови нейтрофилами, которые могут повредить соединительную ткань. У 50,0% из этих пациентов может развиться цирроз печени, ведь A1AT не может правильно выделяться, а потому накапливается в печени. Наибольший вред больным дефицитом А1АТ наносит сигаретный дым или другие загрязнители воздуха - силикатная, асбестовая пыль обычный городской смог т.д.Ведь, кроме усиления воспалительной реакции в дыхательных путях, сигаретный дым еще и инактивирует альфа-1-антитрипсин путем окисления остатков метионина к сульфоксидным формам, снижая таким образом активность фермента до 2000 раз.

Дефицит альфа 1-антитрипсина (?1-антитрипсина, A1AD или просто Альфа-1) - это аутосомно-кодоминантное генетическое заболевание , которое вызвано нарушениями в образовании альфа-1-антитрипсина (A1AT), что ведет к снижению A1AT активности в крови и легких, а это в свою очередь приводит к аномальному оседанию белка A1AT в клетках печени.

2. Эпидемиология

Наибольший риск заболеть А1AD у лиц, проживающих в Северной Европе, на Пиренейском полуострове и в Саудовской Аравии.

3. История

A1AD был обнаружен в 1963 году Карлом-Бертиль Лорелом, работавший в Университете Лунд (Швеция). Лорел, вместе, Стэном Эриксоном, сделал открытие, заметив, ?1 группы в белке при электрофорезе в пяти из 1500 образцов. Как позже было установлено, у трех из пяти пациентов, которым принадлежали эти образцы обнаружили эмфизему, возникшую в молодом возрасте. Связь дефицита А1АТ с заболеваниями печени было установлено шесть лет спустя, когда Шарп (Sharp и др.), описали уровень A1AD в контексте болезней печени.

4. Патофизиология

Альфа 1-антитрипсин (A1AT) вырабатывается в печени, и одна из его функций - это защита легких от фермента эластазы, которая вырабатываются клетками крови нейтрофилами, которые могут повредить соединительную ткань. Считается нормой, когда уровень в крови альфа-1-антитрипсина составляет 1.5-3.5 г/л. У лиц с фенотипом PISS, PIMZ и PISZ, уровень в крови A1AT составляет от 40,0 до 60,0% от нормального уровня. Обычно этого достаточно, чтобы защитить легкие от воздействия эластазы (для людей, которые не курят). Однако, у лиц с фенотипом PIZZ, уровень A1AT менее 15% от необходимого уровня, и наиболее вероятно, что именно у них в молодом возрасте будет развиваться панациарна эмфизема легких. У 50,0% из этих пациентов может развиться цирроз печени, ведь A1AT не может правильно выделяться, а потому накапливается в печени. Биопсия печени в таких случаях покажет наличие PAS-позитивных, резистентных к диастазу (диастазы устойчивых) образований (гранул). Наибольший вред больным дефицитом А1АТ наносит сигаретный дым или другие загрязнители воздуха - силикатная, асбестовая пыль обычный городской смог т.д.Ведь, кроме усиления воспалительной реакции в дыхательных путях, сигаретный дым еще и инактивирует альфа-1-антитрипсин путем окисления остатков метионина к сульфоксидным формам, снижая таким образом активность фермента до 2000 раз. альфа антитрипсин белок печень

5. Основные симптомы дефицита альфа1-антитрипсина

· Одышка

· Свистящее дыхание

· Сухие свистящие хрипы в легких.

· Проявления похожи на бронхоспазм или бронхиальную астму (при этом стандартное лечение не помогает).

· Одышка при незначительной физической нагрузке

· Кашель с мокротой

· Потеря веса.

· Панникулит - воспаление подкожной жировой клетчатки, развивающееся в жировых дольках или в междольковых перегородках.

При поражении печени возникает: · Зуд

· Желтуха

· Снижение аппетита

· Тошнота

· Рвота

· Боли в животе

· Запоры

· Увеличение печени

Проблемы со стороны печени

Наиболее характерно развитие затяжного неонатального холестаза, который проявляется желтухой , обесцвечиванием испражнений, потемнением мочи и увеличением печени. Холестаз чаще всего появляется до десятой недели жизни и может быть очевидным с первых дней. Он может быть неполным и варьировать день ото дня, однако приблизительно в 50% случаев он полный и постоянный, что заставляет опасаться наличия атрезии внепеченочных желчных путей. По этой причине некоторым грудным детям проводилась хирургическая операция, при которой внепеченочные желчные пути оказывались нормальными или уменьшенного калибра, но проходимыми. Лабораторные признаки холестаза без особенностей: гипербилирубинемия конъюгированного типа, гиперхолестеринемия, увеличение щелочной фосфатазы, умеренный подъем трансаминаз. Особенностью этого варианта затяжного неонатального холестаза является его спонтанное исчезновение, чаще всего до возраста 6 месяцев, хотя некоторые лабораторные признаки холестаза еще остаются. У некоторых детей более старшего возраста, иногда даже моложе - 1 года, может развиваться цирроз печени . Частота такого циррогенного течения неясна. Развитие цирроза происходит быстро и может проявляться желудочно-кишечными кровотечениями, связанными с портальной гипертензией. В этом случае сведения о затяжном холестазе в течение первых месяцев жизни очень характерны для дефицита альфа-1-антитрипсина. Развившийся цирроз может приводить к печеночно-клеточной недостаточности и заканчиваться смертью. Гораздо реже имеет место дуктулярная гипоплазия с холестазом, продолжающимся свыше 6 месяцев жизни. В этом случае в течение ряда лет наблюдаются обострения желтухи с зудом и выраженной гиперхолестеринемией. В 3 из 4 случаев дуктулярной гипоплазии наблюдалось развитие цирроза печени. Гистологическая картина печени различная в зависимости от клинических проявлений или затяжного неонатального холестаза, или цирроза, или дуктулярной гипоплазии. При затяжном неонатальном холестазе отмечается дезорганизация печеночных балок с расположением печеночных клеток в псевдоацинусах, анизоцитоз с наличием гигантских клеток; внутриклеточный стаз желчи, иногда с наличием воспалительных клеток. При циррогенном течении гистологическое исследование печени обнаруживает распространенный портальный фиброз, иногда в сочетании с узелками регенерации и неодуктулярной пролиферацией. При затяжных холестатических формах может наблюдаться дуктулярная гипоплазия.

6. Дефицит ?1-антитрипсина

Дефицит ?1-антитрипсина имеет значение для возникновения и прогрессирования следующих заболеваний: - Цирроз печени; - ХОБЛ; - Пневмоторакс (особенно спонтанный у больных с эмфиземой легких); - Астма; - Синдром Вегенера; - Панкреатит; - Желчный камень; - Бронхоэктатическая болезнь; - Тазовый пролапс органов; - Первичный склерозирующий холангит; - Аутоиммунный гепатит; - Эмфизема, которая преимущественно возникает в нижней части легких и вызывает возникновение булл; - Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени); - Рак мочевого пузыря; - Рак желчного пузыря; - Лимфома; - Рак легких;

7. Диагностика

Анализ крови для определения уровня альфа-1-антитрипсина в крови.

Рентгенография грудной клетки с целью выявления степени поражения легких.

Биопсия печени - для выяснения характера ее повреждения.

Генетическое тестирование - для выявления дефекта гена, кодирующего альфа-1-антитрипсин.

Список методов диагностик: биохимия крови , генетические исследования (анализ ДНК) , обзорная рентгенография грудной клетки , биопсия печени

8. Лечение

В Соединенных Штатах, Канаде и ряде европейских стран, больные A1AD пациенты могут получать внутривенные введения альфа-1-антитрипсина, полученные из донорской плазмы.

Такая превентивная терапия направлена на замедление течения заболевания и для избежания любых дальнейших повреждений легких.

Долгосрочных исследований эффективности терапии А1АТ на сегодня нет.

На современном этапе рекомендуют начинать усиленное лечение лишь после появления симптомов эмфиземы.

Выше описанное лечение не подходит для тех пациентов, у которых наблюдается поражение печени.

Лечение таких случаев A1AD, которые связанные с повреждениями печени фокусируется на облегчении симптомов болезни.

В тяжелых случаях может потребоваться трансплантация печени.

Над методами лечения заболевания сегодня очень активно работают, в частности, изучаются рекомбинантные и дыхательные формы A1AT.

Другие экспериментальные методы, направленные на предотвращение образования полимеров в печени.

Размещено на .ru