Діагностично-прогностичні аспекти матково-плацентарно-плодових взаємовідносин при внутрішньоутробному інфікуванні плода, профілактичне лікування - Автореферат

Внутрішньоутробні інфекції зумовлюють перинатальну смертність в 12,8-40,0% спостережень (Чайка В.К., 2001; Макацарія А.Д., 2002; Айламазян Е.К., 1995; Сидорова І.С., 1999; Кулаков В.І., 1998; Brian M., 1999; Jerome O., 1998), у 4,5-6,2% вагітних інфікований плід гине під час пологів (Степанківська Г.К., 1996, Воронцов І.М., 1997). Важливою є проблема, що на практиці має місце пізнє розпізнавання і несвоєчасне лікування ВУІ, а з другого боку - відмічається наявність гіпердіагностики і необґрунтованої інтенсивної антибактеріальної терапії в антенатальному періоді, що також небезпечно для плода (Безнощенко Г.Б., Долгіх Т.І., 2003; Осборн Д.Л., 2000; Petignat Р., 2001). Дана проблема інтенсивно вивчається багатьма дослідниками, але, не зважаючи на це, в наш час не має цілісного уявлення про розповсюдженість внутрішньоутробного інфікування, вірогідність зараження плода інфікованою матірю. На сучасному етапі в проблемі ВУІ дискусійними залишаються питання про складові частини антенатальної діагностики та інтерпретація одержаних даних, що повязано з відсутністю чіткого взаємозвязку між клінічними проявами інфекції у матері та ступенем ураження плода. На основі результатів комплексної оцінки стану вагітної та плода (за даними анамнезу, бактеріологічних, лабораторних, інструментальних методів дослідження) вперше розроблено алгоритм діагностики та прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода.Першим етапом роботи було проведення ретроспективного аналізу 118 історій хвороб новонароджених за період 2000-2003 роки, які були переведені з пологових будинків Вінницької області в обласну дитячу клінічну лікарню з перших годин життя після народження і яким було встановлено діагноз: внутрішньоутробна інфекція. Другим етапом роботи було проведення динамічного спостереження за 198 вагітними у терміні вагітності від 6 до 40 тижнів та під час пологів, які були розподілені на 2 групи: основна група - 168 жінок, які мали ознаки інфікування, контрольна група - 30 жінок з фізіологічним перебігом вагітності та строковими пологами. З основної групи вагітних з ознаками внутрішньоутробного інфікування плода в залежності від призначеного лікування було виділено дві групи: І група - 42 жінки, які отримували запропоноване нами лікування та ІІ група - 45 вагітних, які отримували загальноприйняте лікування. Вивчено стан мікробіоценозів (статеві шляхи, носоглотка, кишечник, сеча, навколоплодові води) вагітних основної та контрольної груп під час вагітності, також додатково проведений посів сперми їх статевих партнерів (40 чоловік) у співставленні з бактеріологічним дослідженням різних біотопів вагітних та новонароджених (носоглотка, ротова порожнина, ділянка пупка, кишечник) відразу після пологів. Відносно структури акушерських ускладнень нами було встановлено, що багаторазову загрозу переривання вагітності констатовано у 70,2% вагітних, плацентарну недостатність та внутрішньоутробну гіпоксію в 57,7% та 50,6% спостережень в основній групі, зміни в органах плода та плаценти по УЗД - 41,1%, з них: ЗВУР - 25,0%, маловоддя - 22,6%, багатоводдя - 19,1%, чого не було в групі здорових вагітних, в групі контролю лише в 3,3% спостережень мала місце плацентарна недостатність та маловоддя - 3,3%.Основними гістологічними ознаками під час патологоанатомічного дослідження внутрішніх органів померлих новонароджених з ВУІ були: акцидентальна інволюція тимусу, ендоваскуліти та тромбози, периваскулярні крововиливи в судинах та тканинах різних органів померлих новонароджених з поліморфноклітинною (макрофагально-моноцитарно-плазмоцитарною) запальною інфільтрацією, набряком як строми так і ендотелію судин. При ВУІ рівень ПГ Е2 був вищим в 1,4 рази при хронічній інфекції і в 1,9 рази при гострій інфекції, ПГ F2б був в 2,2-2,5 рази вищим при хронічній і в 4-5,7 рази при гострій інфекції по відношенню до рівнів у здорових вагітних. У вагітних з інфікуванням, як з клінічною та без клінічної маніфестації ВУІ мало місце підвищення вмісту хемокінів МІР-1a в 4-9 разів, МСР-1 в 2-4 рази протягом всього періоду гестації та під час пологів. Нормальну реактивність ССС плода за даними КТГ виявлено у 60,7% вагітних з ВУІ, у 31,0% - початкове і у 5,45% виражене порущення реактивності ССС плода, в 3% вагітних мав місце критичний стан плода. Динамічне обстеження протягом вагітності рівню ПГ та хемокінів в сироватці крові вагітних, свідчать, що вони є достовірними та швидкореагуючими показниками і відображають не тільки стан систем організму реагуючих на інфекцію, а також корелюють зі станом фето-плацентарного комплексу.

2. Основний зміст роботи

В дисертації наведене нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства - зниження частоти внутрішньоутробного інфікування плода шляхом оптимізації підходів до діагностики, прогнозування та профілактичного лікування вагітних групи ризику виникнення ВУІ на основі комплексної оцінки результатів апаратних та клініко-лабораторних методів дослідження.

1. Факторами ризику внутрішньоутробного інфікування плода є: наявність постійних вогнищ інфекцій у вагітних - хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту - 35,1%, тонзиліт, гайморит - 32,2%, карієс - 27,4%, пієлонефрит - 16,7%, захворювання дихальної системи - 7,1%; обтяжений гінекологічний та акушерський анамнези - 61,9%, перенесені грип, ГРЗ, ангіна під час даної вагітності - 61,0%.

В структурі захворюваності новонароджених з генералізованими формами ВУІ переважали: пневмонії - 93,2%, перинатальне ушкодження ЦНС - 71,2%, жовтяниці - 62,7%, асфіксії - 55,9%, анемія - 43,2%, ЗВУР - 32,2%, ентероколіт - 31,4%, ДВЗ- синдром - 29,7%, менінгоенцефаліт - 28,0%, набряк головного мозку - 28,0%, сепсис - 17,8%, гідроцефалія - 11,0%, перитоніт - 10,2%, перфорація кишечника - 5,1%.

2. Основними гістологічними ознаками під час патологоанатомічного дослідження внутрішніх органів померлих новонароджених з ВУІ були: акцидентальна інволюція тимусу, ендоваскуліти та тромбози, периваскулярні крововиливи в судинах та тканинах різних органів померлих новонароджених з поліморфноклітинною (макрофагально-моноцитарно-плазмоцитарною) запальною інфільтрацією, набряком як строми так і ендотелію судин. При гістологічному дослідженні плацент виявлені значні зміни у 45,0% жінок з ВУІ.

Загальна частота виділення мікроорганізмів з різних локусів у новонароджених при патологоанатомічних дослідженнях склала 63,8%. Видовий склад інфекцій у померлих новонароджених представлений: Staph.epidermidis - 20,7%, E.coli - 13,8%, гриби Кандіда - 8,6%, Toxoplasma gondii - 6,9%, ЦМВ - 6,9%. Найбільш контамінованими інфекцією були легені новонароджених - 43,1%.

3. Виявлено достовірне (р<0,05) збільшення мікробної контамінації умовно-патогенною флорою у високих діагностичних титрах (більше 104 КУО/мл) вагітних, їх статевих партнерів і немовлят в усіх досліджених біотопах при інфікуванні. У 51,8% дисбіоз різних біотопів організму вагітних і немовлят поєднувався з дисбактеріозом кишечника.

4. При ВУІ рівень ПГ Е2 був вищим в 1,4 рази при хронічній інфекції і в 1,9 рази при гострій інфекції, ПГ F2б був в 2,2- 2,5 рази вищим при хронічній і в 4-5,7 рази при гострій інфекції по відношенню до рівнів у здорових вагітних. Рівень співвідношення концентрації ПГ Е2 /F2б в сироватці крові у обстежених вагітних від 1,99 та нижче прогнозує несприятливе завершення вагітності для плода і новонародженого. У вагітних з інфікуванням, як з клінічною та без клінічної маніфестації ВУІ мало місце підвищення вмісту хемокінів МІР- 1a в 4-9 разів, МСР-1 в 2-4 рази протягом всього періоду гестації та під час пологів.

5. Нормальну реактивність ССС плода за даними КТГ виявлено у 60,7% вагітних з ВУІ, у 31,0% - початкове і у 5,45% виражене порущення реактивності ССС плода, в 3% вагітних мав місце критичний стан плода.

У 49,0% вагітних з ВУІ виявлені ультразвукові ознаки внутрішньоутробного інфікування (гіпертонус міометрія, гіперплазія плаценти, гіпоплазія плаценти, розширення міжворсинчастого простору, низька плацентація, відшарування плідного яйця з утворенням ретрохоріальних гематом, багатоводдя, маловоддя, наявність у водах гіперехогенної суспензії, пієлоектазії, картина “гіперехогенних легень”, гіперехогенний кишечник, ЗВУР).

Доплерометричні показники кровоплину в артеріях пуповини характеризувались достовірним збільшенням індексів судинного опору, на 31,0%, що свідчить про зниження кровообігу. По мірі зменшення плацентарної перфузії відбувалося зниження показників, що характеризували опір у судинах мозку, на 25,0%. Стан судинної резистентності головного мозку визначав прогноз виживаємості плоду. ЦПВ при фізіологічному перебігу вагітності було вищим 1(1,32±0,02), при інфікуванні ЦПВ було менше 1(0,76±0,03) у 32,1% вагітних, що пояснює високий відсоток перинатального пошкодження ЦНС при народженні дітей з ВУІ.

6. Динамічне обстеження протягом вагітності рівню ПГ та хемокінів в сироватці крові вагітних, свідчать, що вони є достовірними та швидкореагуючими показниками і відображають не тільки стан систем організму реагуючих на інфекцію, а також корелюють зі станом фето-плацентарного комплексу. За їх допомогою є можливим раннє доклінічне прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода.

7. Запропоноване комплексне лікування внутрішньоутробного інфікування плода сприяло активації неспецифічних захисних механізмів організму при гострих і хронічних захворюваннях вірусної або бактеріальної етіології, регулювало рівні простагландинів та хемокінів та покращувало мікроциркуляцію та стан ФПК. Ефективність запропонованого комплексу лікувально-профілактичних заходів склала 86,0%.

Практичні редомендації

1. З метою оцінки інфекційного індексу в групах ризику виникнення ВУІ плода необхідно проводити бактеріологічне обстеження біотопів вагітної (носоглотки, ротоглотки, піхви, сечі, кишечнику) для виявлення обсіменіння мікробіоценозів та дисбактеріозу. ПЛР та ІФА дослідження - обовязково дослідження “парних сироваток” та визначення авідності антитіл, з метою виявлення хронічної інфекції, антитіл-негативні вагітні складають групу високого ризику до виникнення гострої інфекції під час вагітності і пологів та розвитку внутрішньоутробного інфікування плода. Вірусна інфекція може бути діагностовано лише при використанні не менше двох методів діагностики.

2. Для прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода запропоновано нові прогностичні системи. Найвищу прогностичну цінність має визначення рівнів простагландинів та хемокінів, та їх співвідношення. Зниження співвідношення концентрації простагдандинів Е2/F2б менше 2 є клінічно значимим маркером несприятливого перебігу вагітності і стану плода та збільшення вмісту хемокинів є маркером внутрішньоутробного інфікування. Динаміка змін показників Е2/F2б, МСР-1 та MIP-1a під час вагітності може служити оцінкою ефективності профілактичних та лікувальних заходів у вагітних з високим ризиком розвитку ВУІ.

3. Для визначення функціонального стану плода під час вагітності, а особливо перед пологами обовязкове визначення ультразвукових ознак інфікування плода з подальшою динамічною кардіотокографією і доплерометрією судин пуповини та середньої мозкової артерії плода, з визначенням інтеграційного показника - ЦПВ (ЦПВ менше 1- негативна прогностична ознака), для вирішення тактики ведення вагітності та пологів.

4. Для патогенетичної корекції внутрішньоутробного інфікування плода рекомендується застосування комплексу, який включає комплексний антибактеріальний препарат з пробіотиком - вампілокс, по 1 капсулі кожні 8 годин протягом 7 днів, з 12 тижнів вагітності; противірусний непрямої дії - енгістол, по 1 таблетці шляхом розсмоктування під язиком 3 рази в день за 15-20 хв. до їжі протягом 2-х тижнів, з ранніх термінів вагітності; нормодипін, після 20 тижнів вагітності по 5 мг усередину кожні 24 годин протягом 10 днів з поступовою відміною - при гіпертонусі міометрію; плацента композітум як метаболічний препарат, по 2,2 мл внутрішньомязово, тричі на тиждень, на протязі 14 діб, з ранніх термінів вагітності; вагінально при дисбіозі - біоспорін, у вигляді аплікацій з експозицією 12 год., по 2 дози протягом 7 днів. Профілактичне лікування при необхідності повторюється.

1. Косьяненко С.М., Жук С.І. Сучасне прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Донецьк. - 2006.- С.353-355. (Особисто запропонована ідея, проведена клінічна апробація запропонованого способу прогнозування).

2. Жук С.І., Косьяненко С.М. Діагностичне значення простагландинів та хемокінів у вагітних високого ризику розвитку ВУІ // Здоровье женщины.-2006.- №1(25).- С.46-49. (Здобувач здійснила підбір хворих, їх клініко-лабораторне обстеження, провела аналіз отриманих результатів).

3. Жук С.І., Косьяненко С.М. Сучасні аспекти внутрішньоутробного інфікування плода. // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. Тернопільський державний медичний університет ім.І.Я.Горбачевського.- 2005.- №1(5).- С. 42-44. (Дисертант виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу).

4. Жук С.И., Косьяненко С.Н. Рациональные подходы к лечению внутриутробных инфекций. // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Судак.- 2005.- С. 165-169. (Дисертант особисто впроваджувала і оцінювала ефективність запропонованого комплексу).

5. Особливості перебігу пізнього гестозу у поєднанні з внутрішньоутробним інфікуванням плода / С.І. Жук, С.М. Косьяненко, О.П. Сорочан, В.В. Бойчук, В.В. Буран // Труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И.Георгиевского “Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук практического здравохранения”.- 2005.- Т. 141, Ч. 2.- С. 42-48. (Здобувач здійснила підбір хворих, їх клініко-лабораторне обстеження, провела статистичну обробку матеріалу).

6. Жук С.І., Косьяненко С.М. Використання препарату мікосист у лікуванні дифузного інвазивного кандидозу кишківника та рецидивуючого вагінального кандидозу у вагітних групи ризику розвитку внутрішньоутробного інфікування плода // Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- №4(24).- С. 164-166. (Особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи, статистична обробка результатів).

7. Жук С.І., Косьяненко С.М. Застосування препарату гінофорт для проведення деконтамінації піхви перед пологами // Здоровье женщины.- 2006.-№2(26).- С. 76-78. (Здобувач провела клініко-лабораторне обстеження та лікування пацієнток, статистичну обробку одержаних результатів).

8. Жук С.И., Косьяненко С.Н., Ночвина Е.А. Риск внутриутробного инфицирования плода при дисбиотическом состоянии // Зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ. - 2007- С.287-293. (Здобувач здійснила підбір хворих, їх клініко-лабораторне обстеження, провела аналіз отриманих результатів)

9. Жук С.І., Косьяненко С.М. Сучасне комплексне лікування внутрішньоутробного інфікування плода з високим ризиком для стану плода та матері.- Інформаційний лист №9.- 2006. (Здобувач особисто сформулювала актуальність наукової роботи, розробила комплекс лікування, підготувала наукову працю до друку).

10. Патент України на винахід № 80492. Жук С.І., Косьяненко С.М., Білинський Й.Й. Спосіб прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода. Заявлено 16.02.2006 р. (№ а 200601584). Опубліковано 25.09.2007. // Промислова власність. - 2007.- Бюл. № 15 (Особисто запропонована ідея, проведена клінічна апробація запропонованого способу).