Діагностична цінність СA 15.3 в оцінці ефективності лікування та прогнозуванні протікання раку молочної залози - Автореферат

За останні 10 років захворюваність на рак молочної залози збільшилася майже в два рази. Розробити критерії раннього прогнозування пролонгації РМЗ шляхом сумісного вивчення рівня СА 15.3 в сироватці крові, експресії Her2/neu та показників гормональних рецепторів з основними клініко-морфологічними характеристиками РМЗ (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини) для вибору тактики лікування у хворих на РМЗ. Оцінити діагностичну цінність сумісного аналізу рівня СА 15.3, експресії рецепторів стероїдних гормонів, онкобілка Her2/neu та клінічних параметрів для вибору тактики лікування і моніторингу за його ефективністю у хворих на РМЗ. В результаті виконаної роботи дано нове рішення актуального питання сучасної онкології - розробці критеріїв раннього прогнозування пролонгації РМЗ шляхом сумісного вивчення рівня СА 15.3 в сироватці крові, експресії Her2/neu та показників гормональних рецепторів з основними клініко-морфологічними характеристиками РМЗ (вік, стан менструальної функції, ступінь диференціації пухлини) для вибору тактики лікування у хворих на РМЗ. Вперше встановлено залежність показників СА 15.3, рецепторів естрогену та прогестерону, онкобілка Her2/neu від віку, стану менструальної функції, ступеня диференціації пухлини, стадії РМЗ, розміру первинної пухлини, ступеня метастатичного ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, наявності віддалених метастазів.Підгрупу жінок до 39 років склало 9 пацієнток, 40-49 років - 49 пацієнток, 50-59 років - 79 хворих, підгрупу старше 60 років увійшло 63 хворих. У залежності від наявності чи відсутностті регіонарних і віддалених метастазів хворих основної групи також було розподілено на три підгрупи: хворі без регіонарних чи віддалених метастазів - 82 пацієнтки; хворі з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, але без віддалених метастазів - 105 пацієнток; хворі з віддаленими метастазами - 13 пацієнток. У залежності від маси первинної пухлини з основної групи виділено 4 підгрупи пацієнток з врахуванням розмірів первинної пухлини: до 2 см (ВІДПОВІДАЄТ1) - 55 хворих; 2-5 см (відповідає Т2) - 89 хворих; більше 5 см (відповідає Т3) - 31 хвора; пухлина переходить на грудну клітку чи шкіру, відповідає Т4) - 25 хворих. У залежності від рецепторного статусу пухлини хворих основної групи поділено на 4 підгрупи: RE RP - пухлини мали місце у 59 (30 %) хворих; RE RP- - у 28 (14 %) жінок; RE-RP - у 47 (23 %) хворих; RE-RP-зареєстровано у 66 (33 %) пацієнток. Хворих також було відібрано та розподілено на три підгрупи в залежності від наявності чи відсутностті регіонарних і віддалених метастазів: хворі без регіонарних чи віддалених метастазів - 79 пацієнток; хворі з метастазами в регіонарні лімфатичні вузли, але без віддалених метастазів - 108 пацієнток; хворі з віддаленими метастазами - 13 пацієнток.У дисертації наведено теоретичне узагальнення сучасних наукових даних та новий погляд на аналіз залежності СА 15.3, гормональних рецепторів пухлини молочної залози та онкобілка Her2/neu з клініко-морфологічними і прогностичними параметрами (вік, стан менструальної функції, стадія захворювання, ступінь диференціації пухлини). Показники СА 15.3 перевищували дискримінаційний рівень у віковій групі 30-39 років (57,62±3,9од/мл), у пацієнток із збереженою менструальною функцією (52,79±1,70 од/мл), у пацієнтів з недиференційованим раком (67,84±4,20 од/мл). Отже, вихідні показники експресії СА 15.3 вище 50 од/мл (прийнято за критичний рівень) асоціюють з несприятливим прогнозом, що дає можливість оцінити злоякісний потенціал пухлини, прогнозувати подальше протікання захворювання і оптимізувати програму лікування. Сукупність сприятливих прогностичних факторів найбільш часто асоціювала з позитивними рецепторами прогестерону, що дає підставу віднести цей показник до найбільш сприятливих прогностичних ознак, (р<0,05). Не виявлено значимої достовірної різниці між характером експресії Her2/neu та віком пацієнток, станом менструальної функції, ступенем диференціації пухлини, стадією захворювання.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення сучасних наукових даних та новий погляд на аналіз залежності СА 15.3, гормональних рецепторів пухлини молочної залози та онкобілка Her2/neu з клініко-морфологічними і прогностичними параметрами (вік, стан менструальної функції, стадія захворювання, ступінь диференціації пухлини). У результаті вирішених у дисертаційній роботі завдань одержано наступні наукові висновки: 1. Показники СА 15.3 перевищували дискримінаційний рівень у віковій групі 30-39 років (57,62±3,9од/мл), у пацієнток із збереженою менструальною функцією (52,79±1,70 од/мл), у пацієнтів з недиференційованим раком (67,84±4,20 од/мл). Значно вищі показники експресії СА 15.3 частіше спостерігалися при поширеному пухлинному процесі (первинні пухлини великих розмірів, ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, віддалені метастази). Отже, вихідні показники експресії СА 15.3 вище 50 од/мл (прийнято за критичний рівень) асоціюють з несприятливим прогнозом, що дає можливість оцінити злоякісний потенціал пухлини, прогнозувати подальше протікання захворювання і оптимізувати програму лікування.

2. Позитивний рецепторний статус асоціює з похилим віком пацієнток (40 %), менопаузою (34 %), високо диференційованими пухлинами (84 %), ранніми стадіями захворювання (84 %). Рецептор-негативні пухлини частіше спостерігалися в молодому віці (55 %), у жінок зі збереженою менструальною функцією (35 %), при низько диференційованих пухлинах (51 %), низьких стадіях захворювання (58 %). Сукупність сприятливих прогностичних факторів найбільш часто асоціювала з позитивними рецепторами прогестерону, що дає підставу віднести цей показник до найбільш сприятливих прогностичних ознак, (р<0,05). Значно підвищені показники СА 15.3 (більше 60 од/мл) асоціюють з негативним гормональним рецепторним статусом пухлини (37 %), що дає підставу вважати таке поєднання фактором несприятливого прогнозу (р<0,05).

3. Не виявлено значимої достовірної різниці між характером експресії Her2/neu та віком пацієнток, станом менструальної функції, ступенем диференціації пухлини, стадією захворювання. Гіперекспресія Her2/neu частіше спостерігалася при позитивному статусі рецепторів естрогену (групи RE RP , RE RP- відповідно 17 % і 32 %). Гіперекспресія Her2/neu рідко (в 6 %) асоціювала з наявністю рецепторів прогестерону, що дозволяє віднести таке поєднання до сприятливих прогностичних ознак. Не виявлено значимого достовірного взаємозвязку між характером експресії Her2/neu показниками експресії СА 15.3 (р>0,05). Це дає підставу віднести даний онкобілок до незалежних прогностичних факторів.

4. Високі показники експресії СА 15.3 у 66 % асоціюють з клінічною прогресією РМЗ (66,12 1,8 од/мл). У пацієнток, в яких спостерігалась прогресія до трьох років, середній показник СА 15.3 був 54 1,7 од/мл. Таким чином високі вихідні показники експресії СА 15.3 більше 50 од/мл можуть прогнозувати настання прогресії РМЗ до трьох років. Максимальні вихідні показники експресії СА 15.3 (56,12 3,8 од/мл) зафіксовано у хворих з летальністю до 1 року. Отже, експресія СА15.3 вище 50 од/мл (критичний рівень) асоціюються з негативним прогнозом.

5. Сумісний аналіз результатів дослідження рівнів СА 15.3, експресії рецепторів стероїдних гормонів, онкобілка Her2/neu з урахуванням клінічних характеристик пацієнтів дозволив сформулювати групи ризику по ступеню агресивності пухлинного процесу, що сприяє оптимізації терапії на ранніх етапах лікування. При такій тактиці показники летальності на першому році лікування РМЗ були значно нижчими в основній групі хворих (4,5 %) у порівнянні з контрольною (15 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою оцінки індивідуальних особливостей пухлинного процесу у хворих морфологічно верифікованим діагнозом раку молочної залози доцільно проводити аналіз клініко-морфологічних прогностичних параметрів (вік, стан менструальної функції, стадія захворювання, ступінь диференціації) і показників експресії СА 15.3, гормональних рецепторів і Her2/neu, що дозволяє визначити ступінь ризику, прогнозувати протікання захворювання і впливати на тактику і ефективність лікування.

2. Не рекомендується використовувати СА 15.3 для скринінгових програм з метою ранньої діагностики раку молочної залози у звязку з низькою чутливістю. З метою ранньої діагностики рецидиву та метастазів у порівнянні з початково підвищеними показниками СА 15.3 доцільно використовувати для визначення прогнозу та моніторингу хворих у процесі лікування, динамічного спостереження за пацієнтами.

3. При неадекватно слабкому динамічному зниженні рівня СА 15.3 у процесі лікування (через 3, 6 та 12 міс від початку лікування) необхідно вчасно оптимізувати програму обстеження хворих з метою пошуку пухлинного процесу.

4. Визначення показників гормональних рецепторів та Her2/neu має бути стандартним заходом, що дозволяє спланувати обсяг лікування, адекватно застосувати гормонотерапію, хіміотерапію та таргетну терапію, прогностично оцінити перебіг захворювання.

5. Поєднання надмірних рівнів СА 15.3, негативного гормонального статусу пухлини, гіперекспресії онкобілка Her2/neu свідчить про несприятливий перебіг захворювання та низьку ефективність лікування, що дає підстави рекомендувати ці маркери для визначення якості та ефективності лікування

1. Баландіна, Ю. В. Клінічне значення онкобілка Her2/neu у хворих на рак грудної залози [Текст] / Ю. В. Баландіна, К. О. Коземпел, Р. С. Конар // матеріали VI науково-практичної конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених „Науковий потенціал молоді - прогрес медицини майбутнього”. - Ужгород, 2008. - С. 135. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження, провів аналіз діагностичної цінності онкомаркера Her2/neu у хворих на РМЗ. Брав участь в узагальненні і математичній обробці даних. Провів літературний пошук і підготував статтю до друку.

2. Діагностична значимість тканинних маркерів раку грудної залози [Текст] / Р. С. Конар, В. І. Русин, А. В. Русин [та ін.] // Науковий вісник Ужгородського національного університету. Серія Медицина. - Ужгород, 2008. - № 33. - С. 185-188. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

3. Експресія рецепторів стероїдних гормонів як фактор прогнозу у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, А. В. Русин, М. Ф. Рішко [та ін.] // Онкологія. - 2008. - Т. 10. - № 1. - С.55-57. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

4. Клінічні основи використання СА 15.3 в оцінці прогнозу та ефективності лікування у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, В. І. Русин, М. Ф. Рішко, М. П. Козодаєва // Науковий вісник Ужгородського національного університету. Серія Медицина. - Ужгород, 2007. - № 30. - С. 145-150. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

5. Конар, Р.С. Клініко-діагностичне значення використання карбогідратного антигену СА 15.3 у хворих на рак молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, А. В. Русин, М. Ф. Рішко [та ін.] // Медико-соціальні проблеми сім?ї. - Донецьк, 2009. - Т. 14. - № 4. - С. 63-69. . Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Брав участь в узагальненні і математичній обробці результатів роботи. Дисертант самостійно проводив літературний і патентний пошук по темі. Підготував статтю до друку.

6. Конар,Р.С. Рецептори стероїдних гормонів як фактор прогнозу у хворих на рак грудної залози [Текст] / Р. С. Конар, С. І. Однорог // Матеріали V міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених „Новітні підходи до лікування в сучасній медицині”. - Ужгород, 2007. - С. 135-136. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати.

7. Конар,Р.С. Роль рецепторів стероїдних гормонів, Her2/neu у діагностиці та прогнозі раку молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, М. Ф. Рішко, М. П. Козодаєва // Вісник наукових досліджень. - 2007. - Т. 47. - № 2. - С. 49-51. Дисертант приймав участь у виконанні дослідження. Провів аналіз діагностичної цінності лабораторних методик дослідження тканинних маркерів РМЗ. Брав участь в узагальненні і математичній обробці даних. Провів літературний пошук і підготував статтю до друку.

8. Роль СА 15.3 у діагностиці, прогнозуванні перебігу захворювання, оцінці ефективності лікування раку молочної залози [Текст] / Р. С. Конар, М. Ф. Рішко, А. В. Русин, М. П. Козодаєва // Матеріали ХІ з?їзду онкологів України (29 травня - 02 червня 2006 р.). - К., 2006. - С. 82. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати.

9. Роль пухлинних маркерів у діагностиці раку молочної залози [Текст] / М. Ф. Рішко, О. І. Щадей, Р. С. Козодаєва, М. П. Козодаєва // Тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю „Онкология - ХХІ” (9-10 жовтня 2003 р.). - К., 2003. - С. 94. Здобувач особисто провів статистичну обробку матеріалу, аналіз отриманих результатів дослідження, узагальнив отримані результати та сформулював висновки.