Вивчення клінічних, цитогенетичних і біохімічних особливостей пробандів з Е, що сполучаються із "малими аномаліями хромосом" (МАХ). Розробка діагностичних критеріїв різних форм епілепсії з позицій, які наближають до розуміння функціонуючого геному.
При низкой оригинальности работы "Діагностичні критерії симптоматичних епілепсій, що сполучаються із хромосомними порушеннями", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Розвиток цитогенетичних методів дослідження знаменує справжній прорив у вивченні спадкових захворювань людини (Г.Р. Встановлена зчепленість Е з конкретними генами; взаємозвязок деяких епілептичних синдромів, епілептичних пароксизмів (ЕП) з точковими мутаціями мітохондріального геному; визначені спадкові хвороби обміну, що сполучаються з Е, визначені Е і епілептичні пароксизми з картованими генами, відзначені хромосомні анеуплодії, що сполучаються з Е. Вивчення значення мікро-і мінісателітних повторів у формуванні патологічного фенотипу при хворобах нестабільності тринуклеотидних повторів дало змогу зясувати, що хвороби, які викликані динамічними мутаціями з експансією CAG, які транслюються як полі (CAG) в поліглутамінові тракти, сходні при всіх нейродегенеративних хворобах, а поліглутамінова експансія може викликати запрограмовану клітинну загибель, тобто поліглутамінові хвороби можуть бути хворобами неправильно спрямованого апоптозу. Дослідження спрямоване на вивчення клінічних, цитогенетичних і біохімічних особливостей пробандів з Е, що сполучаються із "малими аномаліями хромосом" (МАХ) - хромосомним поліморфізмом (ХП), хромосомною нестабільністю (ХН) - абераціями хромосомного та хроматидного типу; структурними абераціями хромосом (САХ) - перицентричними інверсіями, збалансованими транслокаціями; зясування шляхів виникнення аномальної нейронної збудливості при симптоматичних Е, які сполучені з МАХ і розробку діагностичних критеріїв таких форм епілепсії з позицій, які наближають до розуміння функціонуючого геному. Для зясування можливих патогенетичних шляхів розвитку Е визначити характер цитогенетичних і метаболічних порушень при симптоматичних Е, які сполучаються із МАХ і сформувати загальне уявлення про шляхи порушення нейронної активності при симптоматичних Е, які сполучаються із МАХ.Для досягнення мети і вирішення поставлених задач була розроблена програма дослідження, яка включала: а) вивчення клініко-генетичних особливостей і частоти Е серед 739 хворих із різними формами спадкової патології, взятих на облік у 1986-2002рр. в ХСМГЦ; б) аналіз каріотипів 10467 хворих, обстежених в 1992-2002рр.; в) проведення безвибіркового клініко-генетичного обстеження 108 пробандів і їх сімей, із яких 60 склали контрольну групу - КГ (здорові індивіди з нормальним каріотипом, без Е) і 48 хворих на Е (основна група - ОГ), серед них 26 мали нормальний каріотип (I ОГ), а 22 - аномальний каріотип (II ОГ). В ІІ ОГ виявлені МАХ: у 50,1% хворих Е була асоційована із ХН, у 40,9% - з ХП, і у 9% - із САХ. Серед 61 сімї з ФКУ було 12 (19,67%) пробандів з Е, частота 197:1000; серед 77 пробандів з гамартозами Е знайдена у 28 (36,4%), (частота 364:1000). Серед 360 пробандів із ХН було виявлено Е у 15 хворих (4,17%) (частота 42:1000). На підставі проведеного аналізу нами виділені анамнестичні діагностичні критерії Е, що сполучаються із МАХ: наявність дії негативних факторів при виношуванні вагітності пробандом; слабкість пологової діяльності при народженні пробанду; обтяженість сімї хромосомною і мультифакторіальною патологією; ускладнений перебіг періоду новонародженності; відставання в психомоторному розвитку.Багатопараметричне вивчення різних категорій хворих із спадковою патологією дозволило виявити питому вагу симптоматичних епілепсій і визначити їхні частоти, які склали для фенілкетонурії 19,67% (197:1000), для гамартозів - 36,4% (364:1000), для хромосомної нестабільності 4,17% (42:1000), для хромосомного поліморфізму - 2,58% (26:1000), для структурних перебудов хромосом - 4,3% (43:1000). Встановлено анамнестичні діагностичні критерії епілепсії, що сполучаються із МАХ: наявність негативних факторів при виношуванні вагітності, слабкість пологової діяльності при народженні пробанда, обтяженість родоводу хромосомними і мультифакторіальними хворобами. Проведена фенотипова оцінка хворих з Е, що сполучаються із МАХ, дозволила встановити фенотиповий портрет пробандів із статистично достовірною перевагою мікроцефалії (31,8% проти 1,7%), зменшеного відношення окружності голови до зросту (31,8% проти 3,3%) судинних уражень шкіри (45,5% проти 18,3%), пігментних порушень (63,6% проти 38,3%), тонкого, ламкого волосся (27,3% проти 5,0%), мезодермальної дисплазії (45,5% проти 8,3%), дизморфій (18,5% проти 3%), що може свідчити про можливу тератогенну роль поліглутамінової експансії. Виявлені ознаки залучення енергетичного обміну в порушенні нейронної збудливості, порушення проміжного обміну у вигляді гіпераміноацидурії, гіперпролінурії, які перевищують в 100 разів нормальні показники, підвищення коефіцієнта аланін/лізин, пролін/глутамін свідчать про існування метаболічного механізму змін нейронної активності при Е, що сполучаються із МАХ, про вплив ГХ на генну експресію.
План
Основний зміст роботи
Вывод
1. Багатопараметричне вивчення різних категорій хворих із спадковою патологією дозволило виявити питому вагу симптоматичних епілепсій і визначити їхні частоти, які склали для фенілкетонурії 19,67% (197:1000), для гамартозів - 36,4% (364:1000), для хромосомної нестабільності 4,17% (42:1000), для хромосомного поліморфізму - 2,58% (26:1000), для структурних перебудов хромосом - 4,3% (43:1000).
2. Відносний розрахунковий ризик розвитку судорог для пробандів з гамартозами 81,0; з ФКУ і ГФА - 34,7; для хворих з хромосомною нестабільністю - 6,2; для пробандів з структурними перебудовами хромосом - 6,3; з хромосомним поліморфізмом - 3,8.
3. Серед обстежених хворих симптоматичні епілепсії, що сполучаються із "малими аномаліями хромосом" знайдені в 45,8% випадків Е, що підтверджує актуальність розробки діагностичних критеріїв.
4. Встановлено анамнестичні діагностичні критерії епілепсії, що сполучаються із МАХ: наявність негативних факторів при виношуванні вагітності, слабкість пологової діяльності при народженні пробанда, обтяженість родоводу хромосомними і мультифакторіальними хворобами.
5. Проведена фенотипова оцінка хворих з Е, що сполучаються із МАХ, дозволила встановити фенотиповий портрет пробандів із статистично достовірною перевагою мікроцефалії (31,8% проти 1,7%), зменшеного відношення окружності голови до зросту (31,8% проти 3,3%) судинних уражень шкіри (45,5% проти 18,3%), пігментних порушень (63,6% проти 38,3%), тонкого, ламкого волосся (27,3% проти 5,0%), мезодермальної дисплазії (45,5% проти 8,3%), дизморфій (18,5% проти 3%), що може свідчити про можливу тератогенну роль поліглутамінової експансії.
6. Електронно-емісійне дослідження мозку при епілепсії показало неспецифічні дистрофічні зміни нейронів, набряк мітохондрій, руйнування кріст та їхніх остаточних тіл, що ілюструє наявність повного руйнування структури даних органел і порушень роботи ланцюга переносу електронів як прояву нейротоксичного ефекту.
7. Виявлені ознаки залучення енергетичного обміну в порушенні нейронної збудливості, порушення проміжного обміну у вигляді гіпераміноацидурії, гіперпролінурії, які перевищують в 100 разів нормальні показники, підвищення коефіцієнта аланін/лізин, пролін/глутамін свідчать про існування метаболічного механізму змін нейронної активності при Е, що сполучаються із МАХ, про вплив ГХ на генну експресію.
8. На підставі отриманих даних виникає припущення, що в основі епілепсій, що сполучаються із МАХ, лежить ураження нормально розвинених ділянок головного мозку, яке викликане порушенням апоптозу та накопиченням поліглютамінових фрагментів білків в певних структурах мозку.
Практичні рекомендації
1. При встановлені причини Е, прогнозування її перебігу, розробці адекватної терапії доцільно використовувати системний генетичний підхід до оцінки пробанду і його сімї і включати в коло діагностичної інформації оцінку фенотипу і родоводу.
2. Використання маркерних анамнестичних даних - наявність дії негативних факторів при виношуванні вагітності пробандом, слабкість пологової діяльності при народженні пробанда, обтяженість сімї хромосомною та мультифакторіальною патологією, ускладнений перебіг періоду новонародженності, відставання в психомоторному розвитку, можна рекомендувати для пошуку Е, що асоційовані із МАХ.
3. Фенотипові ознаки Е, що асоційовані із МАХ (мікроцефалія, зменшення відношення окружності голови до зросту, судинні ураження шкіри, порушення пігментації, наявність тонкого ламкого волосся, мезодермальної дисплазії і множинних дизморфій), потребують використання цитогенетичного дослідження із Q- і С-забарвленням і являються діагностичними критеріями Е, що асоційовані з МАХ.
4. В розробці методів реабілітації хворих із Е, що асоційовані із МАХ, доцільно враховувати дані про порушення проміжного обміну, в тому числі і біоенергетичного як прояви механізму змін нейронної активності, і проводити відповідні засоби корекції.
6. Гречаніна Ю.Б., Молодан Л.В. Частота, характер та термін маніфестації судомного синдрому у хворих гамартозами//Укр. вісн. психоневрології. - 1999.-Т.7, вип. 3 (21).-С.48-51.
10. Гречаніна Ю.Б. Спадкові форми епілептичної хвороби// Тези II зізду медичних генетиків України (Львів, 18-20 жовт. 1995 р.) - Львів, 1995. - С. 52.
11. Гречаніна Ю.Б., Молодан Л.В. Здибська О.П. Ромадіна О.В. Жадан І.А. Неонатальні судороги як ознака спадкової патології новонароджених// Х зїзд акушерів-гінекологів України: Тез. доп. - Одеса, 1996. - С.150.
12. Гречанина Е.Я. Гречанина Ю.Б., Молодан Л.В. Ткачева Т.М. Случай терминальной делеции короткого плеча 10-й хромосомы как вариант хромосомной нестабильности у больной с нейро-окуло-кутанеальной формой болезни Штурге-Вебера// Плід як пацієнт: Тез.доп. 1-й Конгр. Укр. асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології (21-23 трав. 1997р., Харків). - Харків,1997. - С. 32-33.
13. Гречанина Е.Я. Молодан Л.В., Гречанина Ю.Б., Христич А.В. Случай терминальной делеции длинного плеча 11-й хромосомы как вариант хромосомной нестабильности у больной с туберозным склерозом // Плід як пацієнт: Тез.доп. 1-й Конгр. Укр. асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології (21-23 трав. 1997р., Харків). - Харків,1997. - С. 33-34.
14. Молодан Л.В., Гречанина Ю.Б. Изучение биоэлектрической активности головного мозга у больных факоматозами //Плід як пацієнт: Тез.доп. 1-й Конгр. Укр. асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології (21-23 трав. 1997р., Харків). - Харків,1997. - С. 35-36.
15. Бабаджанян Е.Н. Ромадина О.В. Молодан Л.В., Гречанина Ю.Б. Случай пренатальной диагностики туберозного склероза // Плід як частина родини: Зб. тез ІІ Конгр. Укр. асоц. спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології: У 2т.- Харків, 2000.- Т 1.- С.130-131.
16. Молодан Л.В., Гречанина Ю.Б., Причины и эпидемиология эпилептической болезни// Плід як частина родини: Зб. тез ІІ Конгр. Укр. асоц. спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології: У 2т. - Харків, 2000. - Т 2. - С. 351-353.
17. Новикова И.В. Здыбская Е.П. Молодан Л.В., Гречаніна Ю.Б. Исследование свободных аминокислот биохимических жидкостей // Плід як частина родини: Зб. тез ІІ Конгр. Укр. асоц. спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології: У 2т. - Харків, 2000.- Т 1. - С. 369-370.
19. Гречанина Е.Я. Здыбская Е.П., Гречанина Ю.Б., Бугаева Е.В. Подходы к ранней диагностике гамартозов // Укр. вісн. психоневрології. - 2002. - Т.10, вип. 1 (30), дод. - С.41.
20. Ткачова Т.М. Христич А.В., Гречанина Ю.Б. Клинические и электрофизиологические особенности судорог у больных с хромосомными аномалиями // Проблемы клин. генетики: Сб. тез. - Харьков, 2003. - С. 106-108.
21. Бугаева Е.В., Гречанина Ю.Б. Фенотипические особенности больных с судорожным синдромом и аномальным кариотипом // Проблемы клин. генетики: Сб. тез. - Харьков, 2003. - С. 108-110.
22. Василенко Ю.В. Гольдфарб И.Г., Гречанина Ю.Б. Риск развития судорожного синдрома у больных с различными видами врожденной и наследственной патологии // Проблемы клин. генетики: Сб. тез. - Харьков, 2003. - С. 110-112.
23. Ткачова Т.М. Христич А.В., Гречанина Ю.Б. Характер хромосомных нарушений при судорожном синдроме // Проблемы клин. генетики: Сб. тез.- Харьков, 2003. - С. 112-113.
24. Рубинская Н.В. Дворниченко Н.С., Гречанина Ю.Б. Хромосомный полиморфизм: цитогенетическая и клиническая характеристика // Проблемы клин. генетики: Сб. тез. - Харьков, 2003. - С. 124-127.
25. Grechanina Y.B., Molodan L.V. Gordienko I.U. Ultrasound marker signs of hamartosis in prenatal and postnatal periods of ontogenesis // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 1996. -Vol. 8, suppl.1.- P. 87.
26. Grechanina O.Y. Novikova I.V. Grechanina Y.В. et al. Detection of inherited metabolic disordes in the region of Kharkov (Ukraine) // Laboratorine Medicina 8 Annual Asian-European Workshop on inborn errors of Metabolism (AEWIEM). - Vilnius, 2002. - Р.60.
27. Гречанина Ю.Б. Неонатальные судороги: Учеб. пособие для врачей-курсантов. - Харьков, 1997.-19 с.
28. Гречанина Е.Я. Здыбская Е.П. Гречанина Ю.Б., Демина О.О. Ультразвуковая пре- и постнатальная диагностика патологии центральной нервной системы: Справочник. - Харьков, 1999.- 62 с.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
