Биологически активные аминокислотные производные поли-N-винилпирролидона и их металлокомплексы - Автореферат

Актуальность выбранной темы. Макромолекулярные системы, обладающие различной биологической активностью, в частности, оказывающие лекарственное действие, обладают существенными преимуществами перед низкомолекулярными аналогами, а в ряде случаев определенные виды активности характерны только для макромолекулярных систем. К настоящему времени описано большое количество полимерных соединений различного химического строения, проявляющие биологическую активность как за счет макромолекулярной природы (полимеры с собственной биологической активностью), так и за счет определенного фрагмента, который может постепенно выделяться из полимера и поступать в биологический объект (системы с контролируемым выделением активного вещества). Поэтому во многих случаях в качестве основы для создания полимерных носителей лекарственных веществ используются полимеры, хорошо изученные как компоненты кровезаменителей, взаимодействие которых с организмом исследовано достаточно глубоко, в том числе поли-N-винпилпирролидон, входящий в состав кровезаменителей дезинтоксикационного назначения. Цель работы состояла в разработке нового типа полимерных носителей для биологически активных веществ на основе эпоксидсодержащего поли-N-винилпирролидона, содержащего боковые комплексообразующие аминокислотные группы, получение на их основе макромолекулярных комплексов переходных металлов и исследование их в качестве макромолекулярных систем, обладающих различными типами биологической активности. Предложен новый метод функционализации поли-N-винилпирролидона, в том числе его промышленных образцов медицинского назначения, путем введения в него эпоксидных групп с использованием модифицированной реакции Дарзана, что позволяет получать реакционноспособные полимерные производные этого полимера с заранее заданным молекулярно-массовым распределением. С учетом этих требований в качестве основы использовавшихся полимерных носителей был выбран поли-N-винилпирролидон (далее - ПВП), допущенный для инъекционного введения в организм как компонент кровезаменителей дезинтоксикационного действия. Использование в качестве комплексообразующего фрагмента аминокислот позволяло получать системы с высокой биосовместимостью. Синтез эпоксидсодержащих носителей В качестве эпоксидсодержащего полимера N-винилпирролидона в работе был использован специально синтезированный эпоксидированный поли-N-винилпирролидон (далее - ЭПВП), в том числе содержащий концевой гидрофобный фрагмент. В ряде исследований для сравнения был рассмотрен также сополимер N-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира. Синтезированный в данном случае эпоксидсодержащий полимер (ЭПВП) содержит в реакционноспособном звене амидную группу, что позволяет обеспечить высокую общую полярность полимера. Образование эпоксидсодержащего продукта при взаимодействии пирролидонового цикла с хлорацетамидом в условиях модифицированной реакции Дарзана, было подтверждено синтезом модельного соединения - эпоксидированного N-метилпирролидона (4-метил-1-окса-4-азаспиро[2,4]гептан-2-карбоксамида): Ход протекания реакции и чистоту полученного продукта контролировали методом тонкослойной хроматографии (элюент - диоксан : вода = (5:2), пластинки фирмы «Silufol UV-254», Rf=0,57), а также методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (хроматограф HP 1090, колонка ODS Hipersyl 100?2 мм, элюент - фосфатный буфер, скорость потока 0,25 мл/мин). ПМР спектр: ( м.д.): 2,04 (м, 2Н, СН2); 2,42 (т, 2Н, СН2); 2,82 (с, 3Н, СН3); 3,50 (т, 2Н, СН2); 4,67 (NН2); 4,90 (с, 1Н, СН)). Для получения его аминокислотных производных и затем полимерных металлокомплексов в работе был использован ЭПВП с содержанием эпоксидсодержащих звеньев 10,31 мол.% (?10 мол.%) и молекулярной массой около Mn = 9?103 (полимер, являющийся основой препарата «Неогемодез». Синтез полимеров, содержащих аминокислотные остатки Синтез полимеров, содержащих боковую группировку, способную образовывать хелатные комплексы с переходными металлами, проводили взаимодействием эпоксидсодержащих полимерных носителей, с низшими ?,?-аминокислотами. Проходящая в этом случае реакция N-алкилирования аминогруппы аминокислоты принципиально не препятствовала последующему образованию комплексов как с участием карбоксильной группы, так и с участием аминогруппы (за счет свободной пары электронов). При этом сигнал протонов с химическим сдвигом 3,02 м.д. соответствует СН2 группе от глицинового остатка (смещается в высокочастотную область по сравнению с самим глицином, который имеет сигнал протонов СН2 группы с химическим сдвигом 3,42 м.д.), а сигнал протона СН группы при раскрытии эпоксидного кольца с химическим сдвигом 4,02 м.д. незначительно смещается в область слабого поля с химическим сдвигом 4,05 м.д.