БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ КСЕНОБИОТИКОВ Из миллионов известных химических веществ более 63 тысяч находятся в широком использовании, а около 55 тысяч соединений, в том числе и лекарства, представляют опасность для человека и животных. Многие ксенобиотики способны вызывать поражение печени. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных и на первом месте находятся противотуберкулезные препараты, затем антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические средства [Т.Е. Полунина, 1999, (4)]. К сожалению, большинство токсических поражений печени протекает скрыто, клинически их трудно отличить от других заболеваний печени. Функциональной единицей печени является ацинус, состоящий из трех концентрических зон гепатоцитов, расположеных вокруг портальной триады (терминальная ветвь воротной вены, печеночная артериола и желчный проток). Процессы первой фазы метаболизма ксенобиотиков преимущественно катализируются микросомальной монооксигеназной системой, основной компонент которой, - цитохром Р450, определяет функционирование всей системи метаболизма ксенобиотиков [Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров, 1988; Lewis, Lake, 1998]. Хроническое поражение печени проявляется хроническим активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, вено-окклюзивной болезнью, циррозом печени, пелиозным гепатитом и другими состояниями [Lewis JH, Zimmerman HJ, 1989, Zimmerman HJ, 1993; Lammert F, Matern S., 1997]. Характеристика повреждения Возможный механизм повреждения Представители ксенобиотиков Зональный некроз Образование клеточных аддуктов, свободных радикалов, неоантигенов Ацетаминофен, галотан Токсический гепатит Образование гаптенов Изониазид,фенитоин, сульфаниламиды Mикровезикулярный стеатоз Дефицит ?-окисления жирных кислот Тетрациклин, вальпроевая кислота, тамоксифен Макровезикулярный стеатоз Повышение синтеза триглицеридов и снижение их выхода из клетки Хроническое употребление этанола Фосфолипидоз Образование лизосомальных включений Амиодарон Гепатоканаликулярный холестаз Воспаление, повреждение билиарных канальцев Хлорпромазин Каналикулярный холестаз Уменьшение текучести мембран, активности Na /K -ATФазы Стероидные гормоны Вено-окклюзивные заболевания Тромбозы терминальных печеночных венул Радиация, азатиоприн, 6-тиогуанин Пелиозный гепатит Повреждение синусоидальных мембран Стероидные гормоны, тамоксифен Опухоль печени Неизвестен Стероидные гормоны Более детальная классификация повреждений печени ксенобиотиками на основе клинических, гистологических и биохимических данных представлена в таблице 2, основанной на работах Farrell [1994, 1997].
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
