Аніліди хінолін-карбонових кислот – перспективний клас потенційних коректорів кислотно-лужної рівноваги і водно-електролітного обміну організму - Автореферат

Академія медичних наук України Державна установа Інститут фармакології та токсикології Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук Аніліди хінолін-карбонових кислот - перспективний клас потенційних коректорів кислотно-лужної рівноваги і водно-електролітного обміну організму Набока О.І. 14.03.05 - фармакологія Київ - 2009 Вступ Актуальність теми. Головну роль у регуляції іонного складу та об’єму рідини в організмі відіграють нирки [Тареева И.Е., 2006]. Разом з тим є достатня кількість наукових робіт, які свідчать про те, що діуретики не слід розглядати як абсолютно безпечні лікарські препарати. Вони можуть бути факторами серцево-судинного ризику [Гиляревский С.Р., 2004; Медведев И.Н., Носова Т.Ю., 2008; Pecr P., 2003; Anand I.S. et al., 2003], викликати порушення водно-електролітного гомеостазу [Гоженко А.І. і спів-авт., 2008], кислотно-лужної рівноваги (КЛР), обміну вуглеводів та ліпідів, фосфатів, сечової кислоти [Штриголь С.Ю., 2005] та інші. Артеріальна гіпертензія (АГ) супроводжується значними метаболічними порушеннями водно-електролітного обміну та КЛР організму [Мальцев В.И., Казимирко В.К., 2004]. Це стосується, насамперед, рН середовища, буферних систем крові (карбонатної, фосфатної, білкової) [Малышев В.Д., 2005; Ramaker A.J., et al., 2009]. З урахуванням вищезазначеного і того, що на ринках світу і України за останні 30-40 років не з’явилось жодного нового класу діуретиків, значний інтерес становить принципово новий, не описаний в літературі ряд хімічних сполук - аніліди хінолін-карбонових кислот, синтезовані на кафедрі фармацевтичної хімії НФаУ під керівництвом д. хім. н., професора І.В. Українця. Проведене доклінічне вивчення субстанції карборен (умовна назва найбільш активної сполуки) показало, що вона не порушує водно-електроліт-ний обмін та КЛР в інтактних тварин як при одноразовому, так і багаторазовому використанні. Дисертація виконана у рамках науково-дослідної програми Національного фармацевтичного університету «Фармакологічні дослідження біологічно активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці» (№ держ. реєстрації 0103U000478). Розробка нового ряду хімічних сполук - анілідів хінолін-карбонових кислот, які здатні нормалізувати водно-електролітний обмін та кислотно-лужну рівновагу організму за умов експериментальної патології. Встановити LD50 та ED50 найбільш активної субстанції і вивчити деякі фармакокінетичні параметри. 4. Вивчити загальнотоксичну і специфічну токсичну дію карборену в хронічному експерименті. 5. З’ясувати вплив карборену на функціональний стан нирок у щурів і визначити локалізацію його діуретичного ефекту. 7. Вивчити вплив карборену на системний артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, електролітний склад крові та деякі біохімічні показники крові у лабораторних тварин на експериментальних моделях індометацинової і вазоренальної гіпертензії та у спонтанно гіпертензивних щурів (SHR). 8. Доведено, що зміни функціональної діяльності нирок під впливом карборену залежать від його дози, тривалості застосування та ступеня гідратації організму. Всі синтезовані аніліди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (аніліди 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-2-карбонової кислоти) являють собою безбарвні або білі з жовтим відтінком кристалічні речовини, при кімнатній температурі практично не розчинні у воді, мало розчинні у спирті і помірно розчинні у диметилформаміді і диметилсульфоксиді. Карборен уводили внутрішньошлунково в дозах 30, 50 і 80 мг/кг кг (дози, які перевищують у 3, 5 і 8 разів ЕД50) за 20 год до викликання набряку. Поряд з цим визначали вміст води в головному мозку шляхом його висушування до постійної маси при температурі 105 °С у сушильній шафі. Вміст у крові концентрації іонів К , Na i Cl- визначали за допомогою аналізатора Na/К/Cl Easylyte (Medica, США) з використанням проточних іонселективних електродів.