Характер та етапи змін внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу на ранніх етапах розвитку діабетичної сенсорномоторної полінейропатії. Особливості ураження внутрішньоклітинних кальцій-регулюючих структур в процесі порушення кальцієвого гомеостазу.
Аннотация к работе
Відмічено зростання процентного співвідношення хворих як на інсулінзалежний (ІЗЦД), так і на інсуліннезалежний (ІНЦД) цукровий діабет серед населення європейських країн, що серед інших факторів пояснюється підвищенням в популяціях носіїв генів, сприятливих до розвитку цукрового діабету, збільшенням виявлення цукрового діабету (за рахунок покращення діагностики переважно ІНЦД) та суттєвого збільшення тривалості життя хворих на цукровий діабет, за рахунок покращення його лікування (Єфімов, 1989, Старкова, 1992). Вперше встановлено, що на ранніх етапах розвитку діабетичних нейропатій виникає порушення внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу на всіх ланках шляхів ноціцептивних чутливості, яке повязане переважно з метаболічними змінами, характерними для цукрового діабету, і може бути однією з провідних причин формування ряду симптомів діабетичної сенсорномоторної полінейропатії. Фармакологічний аналіз встановив суттєву зміну впливу дігідропіридинів на кальцієву сигналізацію ноціцептивних нейронів на всіх ланках сенсорних шляхів у тварин з діабетичною полінейропатією, що свідчить про наявність кількісних або якісних змін у функції різних типів потенціал-залежних кальцієвих каналів при цукровому діабеті та може бути однією з причин формування патологічних ритмів на рівні вищих мозкових структур. Дослідження впливу інсулінотерапії на зміни внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу дало додаткове обгрунтування необхідності досягнення у хворих на цукровий діабет стійкої компенсації захворювання для стабілізації перебігу діабетичної полінейропатії; для досягнення такої компенсації бажано вживання режиму інтенсивної інсулінотерапії. Використовувались контрольні групи тварин та тварини через 3 дні та 1-2 тижні після введення СТЗ (для перевірки безпосереднього впливу стрептозотоцину та впливу змін рівню глікемії на нервові клітини в процесі розвитку цукрового діабету) та тварини з розвинутим цукровим діабетом.Експериментальне дослідження моделей ІЗЦД (індукованого введенням СТЗ) у мишей та щурів та ІНЦД (генетична лінія db|db) показало, що діабетична патологія супроводжується істотними порушеннями обміну Са2 в периферичних та центральних структурах нервової системи. Ступінь виявлених зміни корелює з розвитком функціональних порушень в сенсорних шляхах, характерних для діабетичної нейропатії, а саме зміною характеру проведення аферентних імпульсів та їх синаптичної передачі на вищі ланки мозкових структур. Зазначені порушення проявляються переважно у зміні кінетики кальцієвих сигналів, що виникають у цитозолі нейронів при їх збудженні, та обумовлені характером та тривалістю останнього. Встановлені функціональні порушення в сенсорних шляхах та кальцієвому балансі мають певні особливості в залежності від типу та тривалості розвитку індукованого діабету.
Вывод
1. Експериментальне дослідження моделей ІЗЦД (індукованого введенням СТЗ) у мишей та щурів та ІНЦД (генетична лінія db|db) показало, що діабетична патологія супроводжується істотними порушеннями обміну Са2 в периферичних та центральних структурах нервової системи.
2. Ступінь виявлених зміни корелює з розвитком функціональних порушень в сенсорних шляхах, характерних для діабетичної нейропатії, а саме зміною характеру проведення аферентних імпульсів та їх синаптичної передачі на вищі ланки мозкових структур.
3. Зазначені порушення проявляються переважно у зміні кінетики кальцієвих сигналів, що виникають у цитозолі нейронів при їх збудженні, та обумовлені характером та тривалістю останнього. Вони більш значні в нейронах периферичних ланок сенсорних шляхів, переважно ноціцептивних.
4. Встановлені функціональні порушення в сенсорних шляхах та кальцієвому балансі мають певні особливості в залежності від типу та тривалості розвитку індукованого діабету.
5. Встановлені порушення обумовлені переважно зміною функції внутрішньоклітинних структур, в першу чергу порушенням функціональної активності мітохондрій як в пропріоцептивних, так і в ноціцептивних нейронах.
6. Визначеність порушень внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу на рівні спинного мозку обумовлена переважно порушенням функції кальцій-чутливого ендоплазматичного ретикулуму.
7. Проведене за допомогою фармакологічних блокаторів дослідження свідчить про участь у виникаючих порушеннях кальцієвого гомеостазу потенціалкерованих кальцієвих каналів, що проявляється у порушенні експресії та співвідношення різних їх підтипів. На вищих рівнях мозкових структур суттєве значення має також порушення функції ліганд-керованих кальцієвих каналів.
8. Застосована інсулінотерапія не відновлює повністю визначені зміни кальцієвого гомеостазу, особливо у ноціцептивних нейронах, що свідчить про важливість для ефективного лікування діабетичних полінейропатій строгої та стійкої компенсації цукрового діабету, швидше за все за допомогою інтенсивної інсулінотерапії.
9. Проведені дослідження впливу кальцієвих блокаторів групи дігідропіридинів (а саме німодіпіну) вказують на неоднозначність їх впливу на зміни внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу в процесі розвитку діабетичних сенсорномоторних полінейропатій.
10. Одержані нами дані про зміни внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу як однієї з ведучих причин розвитку ряду клінічних симптомів діабетичної дистальної сенсорномоторної полінейропатії, а також про особливості фармакологічного втручання в такі зміни вказують на необхідність розробки комплексних методів лікування цього поскладнення, що можуть вплинути на всі ланки порушення внутрішньоклітинного метаболізму в нервовій системі, особливо внутрішньоклітинного обміну Са2 .
2. Костюк Е.П. Роль глюкагона, соматостатина и соматропина в физиологической регуляции углеводного баланса / Физиологический журнал, т. 34 (3), стр. 109-118 (1988).
3. Костюк Е.П., Шапошников В.М. Возможная роль соматостатина в патогенезе сахарного диабета /Эндокринология, 18-й республ. межведом. сборник, стр. 32-36 (1988).
4. Костюк О.П., Зубкова С.Т. Сучасні аспекти механизму дїї антагоністів кальцію у хворих на діабет / Физиол. журнал, т. 38 (3), стор. 106-111 (1992).
5. Зубкова С.Т., Костюк Е.П., Булат О.В. Влияние антагонистов кальция на показатели гемодинамики и секреторную активность поджелудочной железы при диабете / Физиологический журнал, т. 39 (2/3), стр. 29-33 (1993).
6. Костюк Е.П., Зубкова С.Т. Патогенез атеросклероза при сахарном диабете. Роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии / Физиологический журнал, т. 39 (5/6), стр. 93-99 (1993).
7. Kostyuk E., Pronchuk N., Shmigol A. Calcium signal prolongation in sensory neurones of mice with exper. diabetes / NEUROREPORT, v. 6 (7), pp.1010-1012 (1995).
8. Шмиголь А.В., Костюк Е.П. Механизмы формирования кальциевых сигналов в первичных сенсорных нейронах мышей и их нарушения при экспериментально мдиабете / Нейрофизиология, т. 27 (5/6), стр. 331-341 (1995).
9. Костюк Е.П., Шмиголь А.В. Влияние инсулина и нимодипина на кальциевые сигналы в первичных сенсорных нейронах мышей с экспериментальным сахарным диабетом / Нейрофизиология, т. 27 (5/6), стр. 342-349 (1995).
10. Костюк Е.П., Булгакова Н.В., Василенко Д.А. Характеристики проведения по афферентным нервным волокнам у мышей со стрептозотоцининдуцированным и генетически детерминированным диабетом / Нейрофизиология, т. 28 (4/5), стр. 173-178 (1996).
11. Костюк О.П. Порівняльний аналіз змін кальцієвого гомеостазу в первинних сенсорних нейронах при різних типах експериментального цукрового діабету / Ендокринологія, т. 1 (2), стор. 20-29 (1996).
12. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V., Shmigol A. Possible mechanisms underlying calcium signal changes in murine sensory neurons at experimental diabetes / Neurophysiology, v. 29 (4/5), pp.323-325 (1997).
13. Костюк O.П. Зміни кальцієвого гомеостазу у розвитку цукрового діабету / Фізіологічний журнал, т. 44 (4), стор. 15-31 (1998).
14. Svichar N., Shishkin V., Kostyuk E., Voitenko N. Changes in mitochondrial Ca2 homeostasis in primary sensory neurons of diabetic mice / NEUROREPORT, v. 9 (6), pp. 1121-1125 (1998).
15. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V. Calcium signalling in sensory neurones of diabetic mice / Journal of Physiology (London), v. 509 (P), pp.66-67 (1998).
16. Костюк Е.П. Клеточные механизмы развития диабетических нейропатий / Нейрофизиология, т. 30 (2), стр. 151-160 (1998).
17. Костюк П.Г., Свічар Н.В., Войтенко Н.В., Шишкін В.О., Костюк О.П. Роль мітохондрій у кальцієвій сигналізації в сенсорних нейронах ссавців / Нейрофізіологія, т. 30 (5/6), стор. 245-248 (1998)
18. Костюк О.П., Лало У.В., Костюк П.Г. Кальцієва сигналізація в кортикальних та таламічних нейронах щурів з стрепотозотоцин-індукованим діабетом / Нейрофізіологія, т. 30 (5/6), стор. 357-360 (1998)
19. Костюк П.Г., Шмиголь А.В., Войтенко Н.В., Свичар Н.В., Костюк Е.П. Эндоплазматический ретикулум и митохондрии как элементы механизма внутриклеточной сигнализации в нервной клетке / Российский физиологический журнал, т. 84 (10), стр. 979-984 (1998).
20. Kostyuk E., Svichar N., Shishkin V., Kostyuk P. Role of mitochondrial dysfunction in calcium signalling alterations in dorsal root ganglion neurons of mice with experimentally-induced diabetes / Neuroscience, v. 90 (2), p.p. 535-541 (1999).
21 Ефимов А.С., Бездробный Ю.В., Ефимова Ю.К., Эпштейн Е.В., Костюк Е.П. Нейрогормональные механизмы развития сахарного диабета в возрастном аспекте / в кн. «Нейрогуморальные механизмы старения». Мат/ симпозиума, Киев, стр. 128 (1986).
22. Kostyuk E.P., Shmigol A.V. Changes in calcium signalling in primary nociceptive neurons of diabetic mice / Pfluegers Archiv, v. 430 (4), p. 150 (1995).
23. Kostyuk E. Changes in intracellular calcium homeostasis in primary nociceptive neurons in mice with different experimental models of diabetes mellitus / Journal of the Peripheral Nervous System, v. 3 (3), p. 280 (1997).
24. Kostyuk E., Shmigol A., Vasilenko D. Functional changes in primary sensory neurons in mice with experimental diabetes mellitus as possible reasons for diabetic neuropathy / Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, v. 105 (suppl.3), p. 59 (1997).
25. КОСТЮККОСТЮК О.П Значення змін гомеостаза кальція у клітинних механізмах розвитку діабетичних ангіопатій / Ендокринологія, т. 3 (2), стор. 221-232, (1998)