Порівняльний аналіз функціонального стану печінки, інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, активності протирадикальних систем при демпінг-синдромі. Включення препарату тіотриазолін у лікувальний комплекс хворих з демпінг-синдромом.
Аннотация к работе
Мета дослідження: встановити роль та взаємообумовленість функціональних змін печінки, нирок, процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та функціонування протиоксидантних захисних систем у розвитку постгастрорезекційного демпінг-синдрому, розробити шляхи патогенетичної корекції порушеного метаболізму у хворих з демпінг-синдромом. Вивчити особливості функціонального стану печінки при неускладненій виразковій хворобі та демпінг-синдромі в залежності від віку хворих та ступеня важкості демпінг-синдрому. Вивчити особливості функціонального стану нирок в різних фізіологічних умовах у хворих на неускладнену виразкову хворобу та у хворих з демпінг-синдромом. Вивчити при неускладненій виразковій хворобі та демпінг-синдромі інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, визначити механізми компенсації та декомпенсації функціонування захисних протирадикальних систем в залежності від віку хворих та ступеня важкості демпінг-синдрому. Вивчити вплив тіотриазоліну на функціональний стан печінки, нирок, інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та стан захисних протирадикальних систем в залежності від ступеня важкості демпінг-синдрому, уточнити методику диференційованого застосування тіотриазоліну при демпінг-синдромі.
Список литературы
За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць (в тому числі 5 статей).
Структура та обсяг дисертації.
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, результатів власних досліджень, викладених у пяти розділах, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.
Дисертація викладена на 162 (основний текст - 138 сторінок) сторінках машинопису, ілюстрована 34 таблицями та 6 рисунками, містить 344 літературних наукових джерела, з яких 108 - латиною. печінка демпінг синдром тіотриазолін
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження.
Хворим та практично здоровим особам був проведений комплекс загальноклінічних досліджень. Діагноз встановлювали на підставі анамнезу, характерної клінічної симптоматики демпінг-синдрому та з урахуванням ендоскопічного, рентгенологічного та ультрасонографічного дослідження.
Для проведення досліджень процесів ВРОЛ та функцій печінки обстежено 181 особу: 87 хворих на неускладнену виразкову хворобу (54 зрілого віку - 38-53 років, 33 похилого віку - 57-71 років), 64 хворих з ДС (38 зрілого віку - 36-52 років, 26 похилого віку - 57-69 років), 30 практично здорових осіб. ДС розвинувся через 1-4 роки або менше після резекції шлунка за Більрот-І або Більрот-ІІ з приводу виразкової хвороби. Серед хворих на виразкову хворобу було 70 осіб чоловічої статі (80,5%) та 17 осіб жіночої статі (19,5%). Серед хворих з ДС було 54 чоловіки (81,5%) та 10 жінок (18,5%). Було сформовано три групи хворих з ДС в залежності від ступеня важкості. З легким ступенем важкості ДС було обстежено 25 хворих (39%), з ступенем середньої важкості - 21 хворий (32,8%), з важким ступенем ДС - 18 хворих (28,2%).
Серед 30 практично здорових осіб було 18 - зрілого віку (39-50 років) та 12 - похилого віку (56-63 років). Поміж ними було 24 чоловіків (80%) та 6 жінок (20%).
Для дослідження функцій нирок обстежено 24 практично здорові особи: 14 - у віці 39-50 років, 10 - у віці 56-63 роки, 32 хворих на неускладнену виразкову хворобу в періоді ремісії: 21 - у віці 38-53 роки, 11 - у віці 57-70 років, 37 хворих з ДС середнього ступеня важкості: 21 - у віці 36-52 роки, 16 - у віці 57-69 років. Всі обстежені на період даного дослідження функцій нирок отримували однакове харчування (стіл № 15 за Певзнером з дотриманням принципів багаторазовості харчування і обмеження продуктів провокуючих демпінг-синдром: вуглеводів, молочних продуктів, рідини).
Тривалість захворювання у обстежених коливалася в межах від 2 місяців до 20 років.
Для виконання біохімічних досліджень функцій печінки та процесів вільнорадикального окиснення ліпідів кров у хворих брали з ліктьової вени вранці натще.
Функцію печінки оцінювали за допомогою серії біохімічних аналізів. У деяких хворих проводилася прицільна біопсія печінки з метою верифікації ураження печінки. В якості індикаторів цитолітичного синдрому печінки використовували показники активності в плазмі крові аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, враховували також показники вмісту білірубіну крові. Як індикатори гепатодепресивного синдрому застосовували такі показники як вміст альбуміну сироватки крові та протромбіновий індекс. Визначали загальний білок крові. Для оцінки мезенхімально-запальних процесів використовували сулемову та тимолову пробу. З метою діагностики холестатичного синдрому визначали активність в крові лужної фосфатази, вміст в крові загального, звязаного та незвязаного білірубіну. Активність названих ферментів визначалася на аналізаторі “Master Plus” (Голандія).
Вміст у крові глутатіону відновленого визначали титраційним методом за О.В.Травіною (1955) в модифікації І.Ф.Мещишена, І.В.Петрової (1983); малонового альдегіду без ініціації, з ініціацією НАДФН2 та аскорбатом - за Ю.В.Владимировим, А.І.Арчаковим (1972). Активність ферментів вивчали: глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази - за І.Ф.Мещишеним (1982); глутатіон-S-трансферази - за І.Ф.Мещишеним (1987); мідь-цинк супероксиддисмутази - за R.Fried (1975); глюкозо-6-фосфатдегідрогенази - за A.Kornberg, B.L.Horecker (1955) у модифікації Ю.Л.Захарїна (1967). Активність ферментів розраховували на 1 г гемоглобіну, який визначали ціанідним методом.
Стан водно-сольового обміну та функцій нирок у хворих на виразкову хворобу та демпінг синдром вивчали у звичайних умовах, при обмеженому вживанні води та водному навантаженні. Величина діурезу визначалася за певні проміжки часу в залежності від характеру дослідження. Концентрація натрію, калію в плазмі крові та сечі визначалися за допомогою методу полумяної фотометрії. Концентрацію креатинину визначали класичним методом з використанням пікринової кислоти (реакція Яффе): в сечі - за Фоліним, в плазмі крові - за Поппером з наступним колориметруванням зразків на спектрофотометрі при довжині хвилі 520 нм. Концентрацію основних активних речовин визначали кріоскопічним методом на мікроосмометрі ОМКА-01.
Швидкість клубочкової фільтрації розраховували за кліренсом ендогенного креатиніну, канальцеву реабсорбцію та інші показники які характеризують водо- та електролітовидільну діяльність, осмо - та волюморегулюючу функцію нирок розраховували за загальноприйнятими формулами. Показники функціонального стану нирок у спонтанних умовах досліджували на протязі 24 годин. Схема досліджень функціонального стану нирок при водному навантаженні мали слідуючий вигляд: в 700- довільне сечовиділення. З 700 до 730 вживання чаю із шипшини (18-22 мл/кг), а далі проводили збір порцій сечі через кожні 40 хв на протязі 4-х годин (всього 7 порцій). Вплив депривації на функціональний стан нирок вивчали за слідуючих умов. Починаючи з 2000 пацієнти призупиняють вживання рідини та продуктів які містять багато води, головним чином свіжих овочей та фруктів. До дозволених харчових продуктів відносять мясо, яйця, рис, масло. У контрольних дослідженнях сечу збирали на протязі окремих інтервалів часу з 2000 до 2200 наступного дня (26 годин). У хворих на виразкову хворобу та демпінг-синдром дане дослідження обмежували 18 годинами (з 2000 до 1400 - наступного дня) в звязку з появою ознак поганого самопочуття у відповідь на водну депривацію.
Статистична обробка результатів дослідження здійснювалася стандартними методами варіаційної статистики з використанням параметричного критерію вірогідності різниці Стюдента та непараметричних критеріїв Уілкоксона-Манна-Вітні і Вальда-Вольфовица. Проводили бінарний лінійний та багатомірний кореляційний аналіз, дисперсійний аналіз за Снедекором. Обрахунки робили за спеціальними статистичними програмами для ПЕОМ з використанням компютеру класу Pentium на базі системної плати 5S530 з процесором K6-2 3D-Now/MMX (350 MHZ).
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Результати досліджень дозволили встановити, що при демпінг-синдромі у значної частини хворих функції печінки є порушеними. Порушення були найбільш значними при важкому ступені демпінг-синдрому і проявлялися холестатичним та гепатодепресивним синдромами (зростала активність лужної фосфатази та аланінамінотрансферази плазми крові, збільшувався вміст в сироватці крові білірубіну загального та звязаного, зменшувався вміст в плазмі крові альбуміну та вміст в плазмі крові фібриногену, знижувався протромбіновий індекс).
Дисперсійний аналіз, проведений за Снедекором, підтвердив, що найбільший вплив демпінг-синдром чинив саме на ці показники (P0,05).
Серед вікових особливостей функціонального стану печінки при демпінг-синдромі нами було відмічено у хворих похилого та старечого віку прояви помірного холестазу (зміни активності лужної фосфатази плазми крові та вмісту в сироватці крові білірубіну звязаного).
Нами були проведені дослідження функціонального стану нирок та водно-сольового обміну у хворих з середнім ступенем важкості демпінг-синдрому із застосованням водного навантаження та депривації.
Встановлено, що у практично здорових людей добовий діурез у звичайних умовах становив 1413±78,1 мл. Відповідно, у хворих на виразкову хворобу - 1284±64,5 мл (p>0,05), у хворих з демпінг-синдромом - 930±51,7 мл (p<0,05). Крім характерних особливостей, які стосуються біологічних ритмів функції нирок, найбільш суттєві зміни були зареєстровані у хворих з демпінг-синдромом. Перш за все, це статистично вірогідне зменшення добового діурезу за рахунок практично всіх порцій сечі. В цілому, це може бути зумовлене зменшенням питної збудливості, збільшенням екстраренальних втрат і т.і. Проте, більш детальні дослідження, які стосуються зясування механізму виявлених змін, свідчили за фільтраційно-реабсорбційну причинність. Визначення швидкості клубочкової фільтрації, інтенсивності реабсорбції води та концентраційного індексу ендогенного креатиніну вказувало на те, що у хворих з демпінг-синдромом зменшення діурезу зумовлене збільшенням реабсорбції води в канальцях нирок та зменшенням швидкості клубочкової фільтрації (переважно між 600 та 2200). Крім того, було зареєстровано зменшення екскреції натрію. Таким чином, в умовах спонтанного діурезу зміни ниркових процесів, які забезпечують волюмо- та осморегулюючу функції нирок, були спрямовані на затримання “обєму” рідини та осмотично активних речовин.
При водному навантаженні у хворих на виразкову хворобу зберігалася властивість нирок до максимального розведення сечі. Проте, у хворих з демпінг-синдромом, за рахунок більш низького рівня швидкості клубочкової фільтрації, екскреція води, натрію та осмотично активних речовин зменшувалася.
В умовах депривації у хворих на виразкову хворобу та у хворих з демпінг-синдромом зберігалася властивість нирок до максимально можливої осмотичної концентрації сечі. При цьому, у хворих з демпінг-синдромом екскретована фракція води та осмотично активних речовин підвищувалася.
В цілому наведені дані свідчили про те, що у хворих з демпінг-синдромом функціональні резерви нирок були зниженими.
При вивченні особливостей процесів вільнорадикального окиснення ліпідів було встановлено наступне.
У хворих на виразкову хворобу інтенсивність процесів ВРОЛ була значно підвищена. Це було видно по збільшеному вмісту в крові малонового альдегіду як без ініціації так і з ініціацією НАДФН2, залізом та аскорбатом, ізольованих подвійних звязків, дієнових конюгатів, спряжених трієнів та кетодієнів. При цьому вміст в крові глутатіону відновленого був зниженим до 0,65±0,003 ммоль на 1 л крові (P<0,05), активність глутатіонредуктази та глутатіон-S-трасферази зростала, активність супероксиддисмутази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази знижувалася, а достовірних змін активності глутатіонпероксидази зафіксовано не було.
При легкому та середньому ступенях важкості демпінг-синдрому інтенсивність процесів ВРОЛ була високою, про що свідчило збільшення вмісту в крові малонового альдегіду як без ініціації так і з ініціацією, ізольованих подвійних звязків, дієнових конюгатів, спряжених трієнів та кетодієнів. При цьому спостерігалася значна активізація протирадикальних захисних систем. Відбувалося це за рахунок зростання активності супероксиддисмутази та глутатіонзалежних ферментів: глутатіонпероксидази, глутатіон-S-трансферази, глутатіонредуктази, а також глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Це супроводжувалося низьким (P<0,05) вмістом в крові глутатіону відновленого (при легкому ступені - 0,43±0,002 ммоль на 1 л крові, при середньому - 0,41±0,005 ммоль на 1 л крові), що свідчило, на нашу думку, не тільки на посилене його використання, але і про порушення процесів його відновлення та синтезу.
При важкому варіанті перебігу демпінг-синдрому, на фоні загальної картини напруженості захисних протирадикальних систем встановлена декомпенсація окремих механізмів, що призводила до більш значної інтенсифікації процесів пероксидації ліпідів. Як особливість стану протирадикальних захисних систем у хворих цієї групи нами був відмічений недостатній рівень активності супероксиддисмутази та глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, який хоч і відповідав рівню, характерному для практично здорових осіб, все ж був неадекватним наявній високій інтенсивності процесів ВРОЛ. Можливо, що зниження активності цих ферментів було зумовлено модифікацією їх будови, адже протиоксидатні ферменти, як і інші білки є вразливими мішенями для вільних радикалів.
Пояснення у сильному зростанні інтенсивності процесів ВРОЛ у хворих з постгастрорезекційним демпінг-синдромом ми шукали у наступних фактах і аналізі. Основна кількість нікотинової кислоти та її аміду всмоктується а антральному відділі шлунка та дванадцятипалій кишці. Відсутність антрального відділу шлунка і виключення з процесів травлення дванадцятипалої кишки зумовлює дефіцит названих попередників НАДФН2, що в свою чергу зумовлює неефективність зростання активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази - основного постачальника НАДФН2. Це призводить до того, що глутатіонредуктаза недостатньо виконує свою функцію щодо переведення глутатіону із окисненої форми у відновлену. Висока активність глутатіон-S-трансферази призводить до того, що глутатіон переходить у звязки з пероксидами і незворотньо виходить з циклу його повторного використання. Зазначена ситуація спричиняє виражений дефіцит глутатіону відновленого в крові у хворих з ДС і значною мірою служить фактором декомпенсації протирадикальних захисних механізмів. Ситуацію погіршує відомий в літературі (М.А.Самсонов, Т.И.Лоранская, А.П.Нестерова, 1984) дефіцит аскорбінової кислоти у хворих з ДС, адже аскорбінова кислота сприяє відновленню НАДФН2 та відіграє важливу роль у функціонуванні супероксидисмутази. Ці факти пояснюють, на наш погляд, відносну недостатність захисних протирадикальних систем у хворих з ДС. Провокує зростання інтенсивності ВРОЛ, очевидно, недостатнє перетравлення їжі, що спричиняє хвилю надходження цитотоксичних речовин у кров та печінку.
Закономірності змін інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, реакцій захисних протирадикальних систем крові та функціональних змін в печінці в залежності від ступеня важкості демпінг-синдрому дозволили нам стверджувати, що стійка активація процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та відносна недостатність захисних протирадикальних систем є первинними і обумовлюють ланцюг подальших стійких патологічних змін метаболізму у печінці. Це було підтверджено за допомогою бінарного та багатомірного кореляційного аналізу. Особливо високі коефіцієнти парної лінійної кореляції, а також парціальні коефіцієнти кореляції та детермінації були зафіксовані для пар показників, що характеризують з одного боку синтетичні процеси печінки або виведення жовчі, а з іншого боку - процеси ВРОЛ та діяльність захисних протирадикальних систем.
На основі проведених досліджень встановлено, що порушення метаболізму у хворих з демпінг-синдромом залежать за деякими параметрами як від віку хворих так і від ступеня важкості демпінг-синдрому. Все ж, за нашими даними найбільш значний вплив чинить останній. Це обгрунтовує положення про необхідність першочергового врахування ступеня важкості демпінг-синдрому при корекції порушеного метаболізму.
На основі отриманих даних і проведеного аналізу з метою корекції порушеного метаболізму у хворих з демпінг-синдромом нами було запропоновано використання нового вітчизняного препарату тіотриазолін. Цей препарат за літературними даними володіє вираженим антиоксидантними, гепатопротекторними та детоксикуючими властивостями.
Препарат призначали хворим на фоні симптоматичної терапії диференційовано в залежності від інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів. Для контролю використовували групу хворих, яким проводилася тільки симптоматична терапія.
Результати наших досліджень дали підставу стверджувати, що застосування тіотриазоліну при демпінг-синдромі дозволяє суттєво скорегувати порушений метаболізм у хворих, а саме покращити показники функціонального стану печінки та нирок, знизити інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів.
Після лікування значно покращується самопочуття хворих, знижується надмірна моторна активність кишечнику. Знижуються (або зникають) вазомоторні прояви - слабкість, головокружіння, колапс, серцебиття, гіпотонія, брадикардія. За період лікування хворі набирали у вазі по зрівнянню з вихідним рівнем від 2 до 6 кг. У значної частини хворих з демпінг-синдромом середнього ступеня важкості після курсу лікування симптоми хвороби практично зникали, або стан цих хворих можна було оцінити як демпінг-синдром легкого ступеня важкості. Більше як у половини хворих з демпінг-синдромом важкого ступеня після лікування їх стан можна було оцінити як демпінг-синдром середньої важкості. При традиційному симптоматичному лікуванні результати були значно гіршими як щодо біохімічних показників так і клінічних даних.
Автор щиро вдячний професору В.М.Коновчуку за наукові консультації по дослідженням функцій нирок.
ВИСНОВКИ
1. При демпінг-синдромі у хворих з важким ступенем захворювання є порушеними функції печінки, які проявляються холестатичним та гепатодепресивним синдромами.
2. У хворих з демпінг-синдромом в умовах спонтанного діурезу (між 600 та 2200) зміни ниркових процесів, які забезпечують волюмо- та осморегулюючу функції нирок, спрямовані на затримання “обєму” рідини та осмотично активних речовин.
3. При водному навантаженні у хворих на виразкову хворобу зберігається властивість нирок до максимального розведення сечі. Проте, у хворих з демпінг-синдромом, за рахунок більш низького рівня швидкості клубочкової фільтрації, екскреція води, натрію та осмотично активних речовин зменшується. В умовах депривації у хворих на виразкову хворобу та у хворих з демпінг-синдромом зберігається властивість нирок до максимально можливої осмотичної концентрації сечі. При цьому, у хворих з демпінг-синдромом екскретована фракція води та осмотично активних речовин підвищується.
4. При легкому та середньому ступенях важкості демпінг-синдрому процеси вільнорадикального окиснення ліпідів посилюються. Особливостями механізмів компенсації є підвищення активності супероксиддисмутази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, та глутатіонредуктази, зниження вмісту в крові відновленого глутатіону.
5. При важкому варіанті перебігу демпінг-синдрому, спостерігається найбільш значна інтенсифікація процесів вільнорадикального окиснення ліпідів. Особливостями декомпенсації є значне зниження вмісту відновленого глутатіону, низький рівень активності супероксиддисмутази та глюкозо-6-фосфатдегідрогенази у порівнянні з середнім та важким ступенем важкості.
6. У хворих з демпінг-синдромом похилого та старечого віку у порівнянні з хворими зрілого віку особливостями декомпенсації захисних протирадикальних систем є більш низька активність глутатіонпероксидази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та супероксиддисмутази та більш виражений дефіцит в крові відновленого глутатіону.
7. Тіотриазолін у комплексній терапії демпінг-синдрому проявляє антиоксидантний та гепатопротекторний ефект, покращує субєктивний та обєктивний стан хворих.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При оцінці стану хворих з демпінг-синдромом необхідно враховувати інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та стан захисних протирадикальних систем - як найбільш рано реагуючих показників порушеного метаболізму.
2. Порушення метаболізму у хворих з демпінг-синдромом необхідно корегувати з урахуванням ступеня важкості демпінг-синдрому. Для корекції порушеного метаболізму у хворих ефективно використовувати препарат тіотриазолін за схемою: при легкому та середньому ступенях важкості демпінг-синдрому тіотриазолін застосовувати у вигляді 2,5% розчину по 2 мл внутрішньомязово 1 раз на добу на протязі 20 днів; при важкому варіанту перебігу демпінг-синдрому препарат тіотриазолін призначати у вигляді 2,5% розчину по 2 мл внутрішньовенно краплинно на фізіологічному розчині 2 рази на добу на протязі 10 днів, а на наступні 10 днів переходити на 1% розчин - по 1 мл внутрішньомязово 1 раз на день або по 0,1 г 3 рази на день в таблетованій формі. Курс лікування - 2-3 місяці.
3. З метою профілактики виникнення демпінг-синдрому та запобігання переходу його у більш важку форму доцільно використовувати антиоксидантну терапію.
4. З метою визначення засобів корекції порушеного метаболізму у хворих з демпінг-синдромом легкого та середнього ступеня важкості крім досліджень водно-сольового обміну в умовах спонтанного діурезу необхідно проводити проби з функціональним навантаженням.
ДРУКОВАНІ РОБОТИ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Коломоєць М.Ю., Кулачек Ж.М., Давиденко О.М. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів та стан захисних протирадикальних систем крові при виразковій хворобі та демпінг-синдромі// Галицький лікарський вісник, 1998.- Том 5, число 3.- С.49-51.
2. Кулачек Ж.М. Ниркові функції у хворих на виразкову хворобу та при демпінг-синдромі за умов спонтанного діурезу// Буковинський медичний вісник.- 1998.- №4.- С. 44-49.
3. Коломоец М.Ю., Кулачек Ж.М., Давыденко О.Н. Особенности процессов перекисного окисления липидов и функционирования защитных антиоксидантных систем крови при язвенной болезни и демпинг-синдрому у лиц зрелого и пожилого возраста// Проблемы старения и долголетия.- 1999.- Том 8, №1.- С.37-40.
4. Кулачек Ж.М. Вплив водного навантаження на водовидільну, електролітовидільну і осморегулюючу функції нирок у хворих на виразкову хворобу та при демпінг-синдромі// Галицький лікарський вісник.- 1999.- Том 6, число 2.- С. 46-49.
5. Кулачек Ж.М. Функціональний стан печінки при виразковій хворобі та демпінг-синдромі різного ступеня важкості// Галицький лікарський вісник.- 1999.- Том 6, число 4.- С.61-62.
6. Рак О.Л., Кулачек Ж.М. Интенсивность процессов свободнорадикального окисления липидов при осложненной язвенной болезни и болезнях оперированного желудка// Российский журнал гастроентерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- №5.- C.49.
7. Кулачек Ж.М.Інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів при хворобі оперованого шлунка// Досягнення і проблеми медичної реабілітації хворих: Збірник наукових праць, Ужгород.- .- 1997.- С.73-74.