Доцільність використання похідних ксантину (кофеїну, еуфіліну, пентоксифіліну) для захисту від порушень, викликаних гострим емоційним стресом. Аналіз впливу похідних ксантину на показники крові й головного мозку в умовах модельного емоційного стресу.
Аннотация к работе
В сучасних умовах напруженого життя та праці, коли стрес набув не тільки медичного, але й соціального значення, пошук фармакологічних засобів, що підвищують стійкість організму до дії стресових факторів, зберігає свою актуальність (М.Г. Пшенникова, 2001). перспективними стреспротекторами вважаються засоби, дія яких має безпосереднє відношення до природніх процесів захисту організму (Т.О. В останні роки до них відносять похідні ксантину, які здатні нормалізувати стан окислювального гомеостазу організма, усувати зміни в прооксидантно-антиоксидантній системі, індуковані патологічними процесами. Це обумовлює доцільність їх вивчення як засобів, що можуть запобігати виникненню негативних наслідків стресу, та зясування механізмів цієї дії з метою експериментального обґрунтування поширення можливостей їх використання в клінічній практиці. Вивчити в тих же експериментальних умовах вплив кофеїну, еуфіліну, пентоксифіліну на рівень в крові і в головному мозку ЦАМФ і ЦГМФ, що дозволить поглибити уяву про механізм антистресової дії похідних ксантину.Згідно меті і задачам дослідження для виявлення антистресових властивостей похідних ксантину було вивчено в експерименті їх вплив на: центральну нервову, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову, вегето-медіаторну, метаболічну і серцево-судинну системи в умовах гострого емоційного стресу (ЕС). I група - інтактні щури, які утримувалися в умовах віварію і служили контролем; ІІ група - тварини, які піддавалися впливу гострого ЕС; ІІІ-V групи - тварини, які зазнавали впливу ЕС з попереднім введенням одного із досліджуваних препаратів. Про інтенсивність процесів ПОЛ судили за накопиченням дієнових конюгатів та ТБК-активних продуктів - малонового діальдегіду в крові і головному мозку. Книгавко із співавт., 1997), що дало можливість встановити ступінь щільності кореляційного звязку між ними в крові і в головному мозку та іншими показниками і на цій підставі отримати уяву про звязок захисної дії вивчених препаратів за умов ЕС із станом ключових ланок окислювального метаболізму. На тлі функціональних та структурних нейротропних наслідків ЕС, що свідчать про перевагу в цих умовах процесів збудження, ксантини виявляють захисну дію, підсилюючи процеси гальмування в ЦНС (за СПП, який збільшується у порівнянні з ЕС), запобігаючи порушенню рухливих реакцій і дослідницької поведінки у "відкритому полі", покращуючи процес навчання і сприяючи збереженню короткострокової і довгострокової памяті (за даними УРПУ).Кофеїн (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) у білих щурів стабілізує сумаційну здатність нервової системи, відновлює рухову активність тварин у "відкритому полі", прискорює подібно до пірацетаму перебіг рефлекторних реакцій, підвищуючи відсоток навчених тварин (66,7% проти 16,6% при ЕС); зберігає коротко - і довгострокову память краще (66,7% і 50%), ніж пірацетам (50% і 33,2%). Захищає від порушення всі показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, із вегето-медіаторних показників - норадреналін крові і мозку, а також подібно до пірацетаму - активність ацетілхолінестерази крові і мозку. На рівні пірацетаму гальмує підвищення продуктів ПОЛ і активує СОД в крові, стан антиоксидантної системи в мозку, особливо активність каталази, в цілому - загальну кількість бета-ліпопротеїдів, але слабкіше за пірацетам. Захищає вегетативну регуляцію за рахунок збереження норадреналіну в крові і в головному мозку, адреналіну - в головному мозку і активності холінестерази в крові і в головному мозку, подібно до пірацетаму. Не допускає порушення окислювальної рівноваги подібно до пірацетаму, стабілізуючи на рівні контроля кількість ТБК-АП і каталази в крові і зберігаючи активність обох антиоксидантних ферментів головного мозку на рівні ЕС.
План
Основний зміст роботи
Вывод
В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, а саме фармакологічного захисту організму від несприятливої дії емоційно-стресових факторів за допомогою похідних ксантину - кофеїну, еуфіліну і пентоксифіліну, у яких вперше експериментально встановлена наявність антистресових властивостей.
1. Гострий емоційний стрес в стадії тривоги викликає у білих щурів порушення з боку ЦНС у вигляді підвищення сумаційної здатності, активації поведінкових реакцій, підсилення емоційних проявів і послаблення формування і збереження памяті. Про реакцію ГГНС свідчить зниження коефіцієнтів маси лімфоїдних органів, еозинопенія, крововиливи і виразки в слизовій оболонці шлунка, гіпертрофія наднирників і підсилення їх функцій, що сполучається з патоморфологічними змінами щодо вказаних органів. Вегето-медіаторні процеси порушуються шляхом підвищення симпато-адреналового і холінергічного тонусу. Порушення біоокислювальної рівноваги проявляється збільшенням продуктів ПОЛ (ДК і ТБК-АП) і підвищенням активності ферментів СОД і каталази антиоксидантної системи та супроводжується статистично вірогідним збільшенням рівню ЦАМФ в крові і мозковій тканині і зниженням в тих самих субстратах кількості ЦГМФ.
2. Кофеїн (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) у білих щурів стабілізує сумаційну здатність нервової системи, відновлює рухову активність тварин у "відкритому полі", прискорює подібно до пірацетаму перебіг рефлекторних реакцій, підвищуючи відсоток навчених тварин (66,7% проти 16,6% при ЕС); зберігає коротко - і довгострокову память краще (66,7% і 50%), ніж пірацетам (50% і 33,2%). Захищає від порушення всі показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, із вегето-медіаторних показників - норадреналін крові і мозку, а також подібно до пірацетаму - активність ацетілхолінестерази крові і мозку. На рівні пірацетаму гальмує підвищення продуктів ПОЛ і активує СОД в крові, стан антиоксидантної системи в мозку, особливо активність каталази, в цілому - загальну кількість бета-ліпопротеїдів, але слабкіше за пірацетам. Щодо серцево-судинної системи, стабілізує роботу серця. Як і пірацетам, зберігає співвідношення ЦАМФ/ЦГМФ в крові і в головному мозку. За числом (6) максимально тісних кореляційних звязків у порівнянні з іншими дослідженими препаратами проявляє найменшу стреспротекторну активність.
3. Еуфілін (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) попереджає порушення з боку ЦНС, поступаючись за впливом на СПП кофеїну і відповідаючи ефектам пірацетама, за винятком збереження довгострокової памяті, де препарат порівняння діє слабкіше. Слабкіше за пірацетам захищає вивчені інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, за винятком виразково-дистрофічних змін в шлунку і еозинопенії, попереджає порушення функціонального стану наднирників. Захищає вегетативну регуляцію за рахунок збереження норадреналіну в крові і в головному мозку, адреналіну - в головному мозку і активності холінестерази в крові і в головному мозку, подібно до пірацетаму. Як і кофеїн, але слабкіше за пірацетам, зберігає рівень бета-ліпопротеїдів крові. Не допускає порушення окислювальної рівноваги подібно до пірацетаму, стабілізуючи на рівні контроля кількість ТБК-АП і каталази в крові і зберігаючи активність обох антиоксидантних ферментів головного мозку на рівні ЕС. Як і пірацетам, не порушує роботу серця і знижує АТ. Подібно пірацетаму, проявляє тенденцію до збереження в крові і в мозковій тканині ЦАМФ і ЦГМФ і статистично достовірно відновлює ЦАМФ в головному мозку. За числом максимально тісних кореляційних звязків (12) еуфілін посідає середнє місце серед ксантинових стреспротекторів.
4. Пентоксифілін (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) захищає сумаційну здатність нервової системи, емоційно-поведінкові реакції щурів у "відкритому полі", покращує її когнітивну здатність. Проявляє захисний вплив на стан гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи за всіма вивченими показниками, крім еозинопенії. Вирівнює в головному мозку співвідношення між норадреналіном і адреналіном, а також підвищує на рівні контролю активність ацетілхолінестерази крові і головного мозку. Підтримує пероксидантно-антиоксидантну рівновагу за рахунок ТБК-АП і СОД крові, в головному мозку активність обох ферментів антиоксидантної системи залишається високою. Запобігає стрес-стимульованим зсувам в роботі серця і рівні АТ. Кількість ЦАМФ і ЦГМФ в головному мозку не змінюється, проявляючи найбільше число максимально тісних кореляційних звязків з вивченими показниками (28). Ефекти пентоксифіліну дорівнюють або перевищують дію пірацетама і перевершують стреспротекторні властивості кофеїну і еуфіліну.
5. Загальними механізмами стреспротекторної дії вивчених похідних ксантину є мембраностабілізуюча дія на підставі збереження прооксидантно-антиоксидантної рівноваги і вегетативної регуляції адрено - і холінергічного тонусу організму за умов емоційного стресу.
6. ЦАМФ і ЦГМФ, як частина універсальної аденілат - і гуанілатциклазної системи, активно реагують на емоційно-стресовий вплив і можуть бути показниками антистресової дії похідних ксантину.
7. Експериментально доведена стреспротекторна активність кофеїну, еуфіліну і особливо пентоксифіліну може бути доцільно використана при захворюваннях стресового генезу.
Список праць, надрукованих за темою дисертації
1. Киричек Л.Т., Зубова Е.О. Молекулярные основы окислительного стресса и возможности его фармакологической регуляции // Международный медицинский журнал. - 2004. - Т.10, №1. - С.144-148 (особисто здобувачем зібрано літературу, складено огляд літератури і написано статтю).
2. Зубова Е.О., Горбач Т.В. Влияние производных ксантина на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему при остром эмоциональном стрессе в эксперименте // Медицина сегодня и завтра. - 2004. - №1. - С.57-60 (особисто здобувачем проведені дослідження, статистично оброблені результати, написано статтю).
3. Зубова Є.О. Вегето-медіаторні показники антистресової дії ксантинів // Медицина сегодня и завтра. - 2004. - №2. - С.39-41.
4. Киричок Л.Т., Зубова Є.О., Горбач Т.В. Внутрішньоклітинні сигнальні системи в механізмі антиоксидантної дії ксантинів при емоційному стресі в експерименті // Ліки. - 2004. - №3-4. - С.13-16 (особисто здобувач розробив план експерименту, провів основні дослідження та проаналізував одержані результати).
5. Зубова Е.О. Влияние производных ксантина на состояние центральной нервной и сердечно-сосудистой систем при эмоциональном стрессе в эксперименте // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2004. - №4. - С.69-71.
6. Зубова Е.О. Пентоксифиллин: новые свойства для профилактики заболеваний стрессового генеза // Інформаційний лист. - Харків, 2004. - 1с.
7. Зубова Е.О. Антиамнестическая активность метилксантинов при эмоциональном стрессе в эксперименте // Збірник тез Всеукраїнської наукової конференції студентів, аспірантів, клінічних ординаторів "Стрес, шок, термінальні стани" (Донецьк, 16-17 жовтня 2003 р.). - Донецьк, 2003. - С.18.
8. Зубова Є.О. Антиоксидантні властивості похідних ксантину // Збірник тез 58 науково-практичної конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету ім.О. О. Богомольця з міжнародною участю "Актуальні проблеми сучасної медицини" (Київ, 28-31 жовтня 2003 р.). - Київ, 2003. - С. 20.
9. Зубова Е.О. Антистресовая активность производных ксантина в условиях острого эмоционального стреса. Медицина третього тисячоліття: Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених (Харків,20 січня 2004 р.). - Харків, 2004. - С.21-22.
10. Зубова Е.О. Влияние производных ксантина на тонус симпатической нервной системы при эмоциональном стрессе в эксперименте // Матеріали наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю. - Вінниця, 2004. - С.312.
11. Зубова Е.О. Антистрессовый эффект - новое проявление поликомпонентного фармакологического действия пентоксифиллина // Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології: "Актуальні питання фармакології". - Вінниця, 7-8 жовтня 2004 р. - С.42-46.