Выявление новых антикоагулянтов прямого действия в ряду органических соединений различной химической структуры - Автореферат

Используемые в настоящее время АК прямого действия не удовлетворяют полностью потребности практической медицины; при несомненной эффективности у НФГ, НМГ, синтетических олигосахаридов есть недостатки (зависимость от АТ , невозможность ингибировать активность Т связанного со сгустком и пр.) [Segal G.V. и др. · АК активность исследованных СП растительного, животного и синтетического происхождения зависит от молекулярной массы, степени сульфатирования, введения монофосфатных, ацетатных, карбоксиметильных, амидоэтильных групп. · Сульфат протамина нейтрализует амидолитическую и фибриногенсвертывающую антитромбиновую (AIIA) и анти-фактор Ха (АХА) активности НМГ с молекулярной массой (ММ) 4,7 и 7,0 КДА, СХ с ММ 9,0 КДА, фукоиданов из F. evanescens и L. cichorioides в гравиметрических отношениях антидот/антикоагулянт от 0,5 до 1,5. Разработаны и апробированы методологические аспекты детализации молекулярных механизмов антикоагулянтного действия фукоиданов из бурых водорослей, сульфатов целлюлозы и галактоманнанов из травянистых и древовидных растений, сульфатов картофельного крахмала, сульфатов пектинов из травянистых растений, синтетических олигосахаридов фукоиданового типа и синтетических производных пептидов, с выявлением наиболее активных соединений и анализом фармакодинамических параметров, антитромботической и геморрагической активностей, в сравнении с используемыми в клинической практике антикоагулянтами прямого действия. В результате анализа связи между молекулярной массой и антикоагулянтной активностью, с помощью направленных модификаций получены низкомолекулярные сульфаты хитозана с высокой ингибиторной активностью по отношению к активированному фактору десять (Х).Величина АХА активности полученных НМГ возрастает с увеличением ММ при гидролизе НФГ из слизистой оболочки кишечника свиней (r=0,88); в значительно меньшей степени подобная связь прослеживается для НМГ, полученных гидролизом НФГ из легких КРС (r=0,35). Однако в диапазоне ММ 1,6-2,7 КДА АХА активность НМГ из слизистой кишечника свиней больше, чем у НФГ; то есть, на АК активность НМГ (в указаннных пределах ММ) влияет тип ткани НФГ. При снижении ММ НМГ до 3,4-5,8 КДА, полученных гидролизом НФГ из легких крупного рогатого скота протеолитическим ФК протеаза С, достоверно снижается АІІА активность, АХА активность возрастает и максимум составляет 208±9 ЕД/мг; отношение активностей АХА/AIIA достигает 1,5-2,5 раза (рис. Таким образом, деполимеризация НФГ из легких КРС или слизистой оболочки тонкого кишечника свиней посредством неспецифических гидролаз, приводит к получению образцов НМГ с высокими АХА активностями до 150-200 ЕД/мг, что сравнимо с АХА активностью коммерческих НМГ. За снижением ММ НМГ следует снижение AIIA активности и увеличение отношения активностей АХА/ АІІА до 4.Для получения низкомолекулярных гепаринов с высоким противотромботическим потенциалом требуется использовать ферментные комплексы из культуры Streptomycess kurssanovii и препарата протеаза С, либо протеолитический фермент - лизоцим при гидролизе нефракционированных гепаринов. С уменьшением молекулярной массы гепаринов до 1,6 - 9,3 КДА антитромбиновая активность снижается в 2-10 раз. Ингибирование активности тромбина сульфатами хитозана (ММ 20-123 КДА) осуществляется с участием плазменного ингибитора сериновых протеаз - антитромбина, в больших концентрациях - с участием кофактора гепарина II. Для создания эффективного антитромботического средства с меньшей, чем у нефракционированного гепарина, геморрагической активностью необходимо комбинировать сульфат хитозана (ММ 75 КДА, степень сульфатирования 1,25) с нефракционированным гепарином в весовом соотношении 1:1. Для получения сульфатов хитозана с высокой ингибиторной активностью по отношению к активированному фактору десять (АХА активность) следует использовать кислотный гидролиз высокомолекулярных сульфатов хитозана.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Для получения низкомолекулярных гепаринов с высоким противотромботическим потенциалом требуется использовать ферментные комплексы из культуры Streptomycess kurssanovii и препарата протеаза С, либо протеолитический фермент - лизоцим при гидролизе нефракционированных гепаринов. С уменьшением молекулярной массы гепаринов до 1,6 - 9,3 КДА антитромбиновая активность снижается в 2-10 раз. Фармакодинамические параметры наиболее перспективных низкомолекулярных гепаринов и фраксипарина при подкожном введении экспериментальным животным совпадают.

2. Ингибирование активности тромбина сульфатами хитозана (ММ 20-123 КДА) осуществляется с участием плазменного ингибитора сериновых протеаз - антитромбина, в больших концентрациях - с участием кофактора гепарина II. Антитромбиновая активность сульфатов хитозана возрастает с увеличением степени сульфатирования в диапазоне молекулярных масс от 56 до 82 КДА. Для создания эффективного антитромботического средства с меньшей, чем у нефракционированного гепарина, геморрагической активностью необходимо комбинировать сульфат хитозана (ММ 75 КДА, степень сульфатирования 1,25) с нефракционированным гепарином в весовом соотношении 1:1. Для получения сульфатов хитозана с высокой ингибиторной активностью по отношению к активированному фактору десять (АХА активность) следует использовать кислотный гидролиз высокомолекулярных сульфатов хитозана.

3. Исследованные фукоиданы из бурых водорослей в большей степени ингибируют активность тромбина преимущественно антитромбином. Фармакодинамические параметры наиболее перспективных фукоиданов и нефракционированного гепарина при внутривенном введении экспериментальным животным сравнимы. 100% антитромботический эффект появляется при внутривенном введении крысам фукоидана из F. evanescens в дозе 7 мг/кг, геморрагический эффект этого фукоидана выражен в меньшей степени, чем у нефракциоинрованного гепарина. Для получения фракций фукоиданов из водорослей F. evanescens и L. saccharina с меньшей молекулярной массой и большей антикоагулянтной активностью необходимо использовать фукоиданазу или экстракт из гепатопанкреаса камчатского краба.

4. Антикоагулянтная активность исследованных полисахаридных ионных комплексов и сульфатов галактоманнана уменьшается со снижением степени сульфатирования последнего. Фармакодинамические параметры при внутривенном введении крысам сульфата галактоманнана с молекулярной массой 127 КДА и нефракционированного гепарина - сопоставимы. Определена доза сульфата галактоманнана для достижения 100% антитромботической активности.

5. Для нейтрализации антикоагулянтной активности исследованных сульфатов полисахаридов растительного и животного происхождения in vitro можно использовать сульфат протамина и хитозны с молекулярной массой 16 и 21 КДА.

6. Механизм антикоагулянтного действия сульфатов целлюлозы из древесных и травянистых растений и сульфатов монофосфатов-, карбоксиметил-, диальдегид-, амидоэтилцеллюлозы связан с ингибированием активности тромбина и фактора Ха преимущественно антитромбином. С уменьшением молекулярной массы до 10-30 КДА и увеличением степени сульфатирования целлюлозы до 2,5 антикоагулянтная активность возрастает.

7. Исследованные сульфаты пектина и крахмала ингибируют активность тромбина и фактора Ха посредством антитромбина и других плазменных ингибиторов сериновых протеаз свертывающей системы крови, но сульфаты крахмала ингибируют амидолитическую активность тромбина только в присутствии антитромбина. Антикоагулянтная активность сульфатов пектинов увеличивается с возрастанием степени сульфатирования и зависит от вида растения и моносахаридного состава. Зависимость антикоагулянтной активности сульфатов крахмала от степени сульфатирования - колоколообразна, с пиком при степени сульфатирования 1,67.

8. Антикоагулянтная активность исследованных синтетических фрагментов олигосахаридов фукоиданового типа увеличивается с увеличением молекулярной массы и степени сульфатирования. Синтетические производные пептидов ZALA-Ala-Arg-Pip* TFA; Z-Ala-Ala-Arg-Mf*HBR; Ac-Trp-Arg-Mf*HCL; Fta-Gly-Arg-Pip* TFA; Ac-Trp-Arg-Pip* TFA ингибируют амидолитическую активность тромбина и задерживают появление фибринового сгустка плазмы человека в тестах при оценке состояния внутреннего и конечного этапов свертывания плазмы. При внутривенном введении экспериментальным животным наиболее активного производного пептида Fta-Gly-Arg-Pip-TFA антикоагулянтная активность плазмы увеличивается с возрастанием дозы.

9. Определены оптимальные сочетания экспериментальных препаратов концентрата антитромбина человека (55-100 ЕД/кг) с нефракционированным гепарином (40-60 ЕД/кг) и доза пара-аминобензойной кислоты при которых достигается 100% предотвращения роста тромба при внутривенном введении крысам с моделированным венозным тромбозом.

1. Шер, А.И. О стандартизации протамина [Текст] / А.И. Шер, М.Ю. Мазов, В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд // Хим. Фарм. Ж.- 1988.-№ 4.- С. 486-490.

2. Дрозд, Н.Н. Механизм антикоагулянтного действия эфира сульфата хитозана [Текст] / Н.Н. Дрозд, Г.В. Башков, В.А. Макаров, А.Б. Хейломский, И.Н. Горбачева // Вопр. Мед. Хим.- 1992.- Т.38, № 5.- С. 12-14.

3. Дрозд, Н.Н. Взаимодействие между антикоагулянтными эффектами и образцами полисульфатов хитозана [Текст] / Н.Н. Дрозд, А.И. Шер, В.А. Макаров, Л.С. Гальбрайх, Г.А. Вихорева, И.Н. Горбачева //Эксп. Клин. Фарм.- 1994.- Т. 57, № 4.- С. 42-45.

4. Дрозд, Н.Н. Влияние совместного введения гепарина и сернокислого эфира хитозана на функцию гемостаза [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Г.В. Башков, Л.С. Гальбрайх, Г.А. Вихорева, И.Н. Горбачева // Эксп. Клин. Фарм.- 1996.- Т. 59, № 1.- С. 30-33.

5. Пат. 2076712 С1 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/725, 31/73. Средство, обладающее антикоагулянтной и антитромботческой активностью [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, А.И. Шер, Г.В. Башков, Л.С. Гальбрайх, Г.А. Вихорева, И.Н. Горбачева; Москва, Гематологический научный центр - № 93053060; заявл. 23.11.1993; опубл. 10.14.1997.- Бюлл. 10.- с. 11. (С.1-15.)

6. Дрозд Н.Н. Лабораторный контроль за противотромботической терапией // Исследование системы крови в клинической практике [Текст] / под ред. Г.И. Козинец, В.А. Макарова.- М. ; [Триада-Х], 1997.- глава 4.- C. 41-43.

7. Дрозд, Н.Н. Парааминобензойная кислота как противотромботический агент [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, С.А. Калугин, О.Г. Строева, С.И. Акберова // Онтогенез.- 2000.- Т. 31, № 4.- С. 265-266.

8. Строева, О.Г. Антитромботическая активность пара-аминобензойной кислоты при экспериментальном тромбозе [Текст] / О.Г. Строева, С.И. Акберова, Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, С.А. Калугин // Извест. Акад. Наук Сер. Биол.- 1999.- Т. 26, №3.- С. 265-271.

9. Пат. 2146138 С1 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/245. Антикоагулянтное средство [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, С.А. Калугин, О.Г. Строева, С.И. Акберова; Москва, Гематологический научный центр - № 96113786; заявл. 08.07.1996; опубл. 10.03.2000, С. 1-12.

10. Пат. 2195673 С2 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/68. Способ определения активности антитромбина III [Текст] / Т.Л. Воюшина, О.Е. Неведрова, В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, А.П. Момот; Барнаул, ООО Фирма “Технология-Стандарт”- № 2000130498/ 15; заявл. 06.12.2000; опубл. 27.12.2002, С. 1-15.

11. Макаров, В.А. Методические указания по изучению фармакологических веществ, влияющих на гемостаз [Текст] / В.А. Макаров, Г.Н. Петрухина, Н.Н. Дрозд, Г.Г. Белозерская, О.Е. Неведрова // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П.Фисенко. - М. : [Ремедиум], 2000. - С. 250-256.

12. Дрозд, Н.Н. Антитромботическая активность пара-аминобензойной кислоты [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, С.А. Калугин, О.Г. Строева, С.И. Акберова // Эксп. Клин. Фарм.- 2000.- Т. 63, №3.- С.40-44.

13. Потетинова, Ж.В. Фармакологическое ингибирование активности тромбина и плазмина [Текст] / Ж.В. Потетинова, Т.Л. Воюшина, Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров // Эксп. Клин. Фарм.- 2001.- Т. 64, №5.- С.72-78.

14. Drozd, N.N. Comparison of antithrombin activity of the polysulphate chitosn derivatives in in vitro and in vivo system [Text] / N.N. Drozd, A.I. Sher, V.A. Makarov, G.A. Vichoreva, L.S, Galbraikh, I.N. Gorbachiova //Thromb Res.- 2001.- V. 102, N 5.- P. 445-455.

15. Дрозд, Н.Н. Влияние сульфата хитозана на взаимодействие между тромбином и антитромбином [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А. Макаров, Л.С.Гальбрайх, Г.А.Вихорева, И.Н.Горбачева // Молекулярная биология, химия и физика гетерогенных систем: материалы 6-ой Международной конф. - Плес: Юнона, 2002. - С. 52-56.

16. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность сульфатированных производных хитозана [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А.Макаров // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / под ред. К.Г.Скрябина, Г.А.Вихоревой, В.П.Варламова.- М.: [Наука], 2002.- С. 302-314.

17. Дрозд, Н.Н. Исследование антикоагулянтной активности низкомолекулярных образцов сульфата хитозана [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А.Макаров, В.П.Варламов, Г.Е.Банникова, Л.С.Гальбрайх, Г.А.Вихорева, П.П.Столбушкина // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы Седьмой Международной конф. - Санкт-Петербург: ВНИРО, 2003. - С. 169-171.

18. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных образцов сульфата хитозана и гепарина [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А.Макаров, Г.Е.Банникова, В.П. Варламов, П.П.Столбушкина, Г.А.Вихорева // Молекулярная биология, химия и физика гетерогенных систем: материалы 7-ой Международной конф. - Плес: Юнона, 2003. - С. 33-36.

19. Макаров, В.А. Современные препараты крови для коррекции патологии гемостаза [Текст] / В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, Г.Г. Белозерская // Проблемы гематологии и переливания крови.- 2004.- N3.- С. 32-35.

20. Макаров, В.А. Препараты крови, регулирующие функцию гемостаза [Текст] / В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, Г.Г. Белозерская // Новое в трансфузиологии.- 2004.- выпуск 37.- С. 5-12.

21. Drozd, N.N. The inhibition of the sulphate chitosan thrombin activity [Text] / N.N. Drozd, V.A. Makarov , G. Vikhoreva // Eur J. Bioch. - 2004.- V. 270, suppl. 1.- PS4-29.

22. Малыхина, Л.С. Некоторые показатели тератогенного и эмбриотоксического действия нового антикоагулянта хиторина [Текст] / Л.С. Малыхина, Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров // Токсикологический вестник.- 2001.- N1.- С. 23-28.

23. Пат. 2221578 С1 Российская Федерация, МПК7 А61К 35/36, С07К 14/745. Способ получения очищенного активированного фактора Х свертывания крови [Текст] / А.Л. Берковский, Е.В. Сергеева, В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, А.А. Козлов, Ю.А. Градова, А.В. Суворов; Москва, Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов “Общество больных гемофилией”- № 2002128481/ 15; заявл. 24.10.2002; опубл. 20.01.2004, Бюл. 2. - 5 с. (С.1-19).

24. Столбушкина, П.П. Получение и антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярных гепаринов [Текст] / П.П. Столбушкина, Г.Е. Банникова, Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, В.П. Варламов, Г.Е. Вихорева // Хим. Фарм. Ж. - 2004.- Т.38,№ 2.- С. 82-85.

25. Банникова, Г.Е. Гидролиз гепарина иммобилизованным ферментным комплексом из Streptomyces kurssanovii [Текст] / Г.Е.Банникова, П.П.Столбушкина, Н.Н.Дрозд, Г.А.Вихорева, В.П. Варламов, В.А.Макаров // Прикл. Биох. Микробиол.- 2004.- Т.40, № 4.- С.365-369.

26. Пат. 2248801 С2 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/727. Способ получения низкомолекулярных гепаринов [Текст] / В.П. Варламов, Г.Е. Банникова, В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, Н.Т. Мифтахова, Г.А. Вихорева, Л.С. Гальбрайх, П.П. Столбушкина; Москва, Гематологический научный центр РАМН- № 2003111205/ 15; заявл. 21.04.2003; опубл. 27.03.2005, Бюл. 9. - 7 с. (С.1-10).

27. Vikhoreva, G. Anticoagulant activity of low-molecular-weight sulfated chitosan [Text] / G. Vikhoreva, P. Stolbushkina, G. Bannikova, A. Panov, N. Drozd, V. Makarov, V.Varlamov // Carbohydr Polym.- 2005.- V. 62, N4.- P. 327-332.

28. Дрозд, Н.Н. Антитромботческая активность российского низкомолекулярного гепарина [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, Г.Е. Банникова, В.П. Варламов, П.П. Столбушкина, Г.А. Вихорева // Омский научный вестник.- 2005.- №1(30).- С. 125-128.

29. Drozd, N.N. Mobility of the sulphate protamin/ low molecular weight heparin complexes in an electrical field [Text] / N.N. Drozd, I. Migal, M. Kiutina, V.A. Makarov, G.E. Bannikova, V.P. Varlamov // FEBS J.- 2005.-V.272, suppl. 1.- B3-016P.

30. Кузнецова, Т.А. Сравнительное исследование биологической активности фукоиданов, выделенных из бурых водорослей [Текст] / Т.А. Кузнецова, Н.Н. Беседнова, А.М. Урванцева, И.У. Бакунина, Т.Н. Звягинцева, Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров // Вестник ДВО РАН.- 2006.- № 6.- С. 105-110.

31. Дрозд, Н.Н. Фармакодинамические параметры антикоагулянтов на основе сульфатированных полисахаридов из морских водорослей [Текст] / Н.Н Дрозд, А.С. Толстенков, В.А Макаров, Т.А. Кузнецова, Н.Н Беседнова, Н.М.Шевченко, Т.Н.Звягинцева // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2006.- Т.- 142, № 11.- С. 537-540.

32. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов [Текст] / Н.Н. Дрозд, Г.Е. Банникова, В.А. Макаров, В.П. Варламов // Эксп. Клин. Фарм.- 2006.- Т. 69, №6.- С. 51-60.

33. Макаров, В.А. Характеристика лекарственных средств для коррекции системы гемостаза [Текст] / В.А. Макаров, Н.Н. Дрозд, Г.Г. Белозерская, Г.Н. Петрухина // Очерки по производственной и клинической трансфузиологии / под. ред. А.И.Воробьева - М. : [Ньюдиамед], 2006. - С. 374-382.

34. Толстенков, А.С. Биоспецифичный электрофорез комплексов между низкомолекулярными гепаринами и хитозанами [Текст] / А.С.Толстенков, Н.Н. Дрозд, В.А.Макаров, Г.Е.Банникова // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы Восьмой Международной конф. - Казань: ВНИРО, 2006. - С. 253-256.

35. Дрозд, Н.Н. Антитромботическая активность отечественного препарата "Антитромбина III" на модели индуцированного венозного тромбоза [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А.Макаров, Н.Т.Мифтахова, Т.Л.Дереза, М.А.Ажигирова // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2006.- Т.- 142, № 7.- С. 75-78.

36. Дрозд, Н.Н. Определение активности низкомолекулярных гепаринов против активированного фактора Ха с помощью диагностических наборов "Реахром-Гепарин" (НПА "Ренам") [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, А.Л. Берковский, Е.В. Сергеева, Г.Е. Банникова, В.П. Варламов // Пат. Физ. Эксп. Тер.- 2006.- N 2.- С.16-18.

37. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных гепаринов, полученных с помощью комплекса гидролаз [Текст] / Н.Н. Дрозд, А.С. Толстенков, Г.Е Банникова, Н.Т. Мифтахова, Е.С Лапикова, В.А. Макаров, В.П. Варламов // Эксп. Клин. Фарм.- 2007.- Т. 70, №6.- С. 19-24.

38. Местечкина, Н.М. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных сульфатированных производных галактоманнана семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) Taub. [Текст] / Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин, Г.Е. Банникова, В.П. Варламов, Н.Н.Дрозд, А.С. Толстенков, В.А. Макаров, В.Е. Тихонов // Прикл. Биох. Микроб.- 2007.- Т. 43, № 6.- С. 732-737.

39. Дрозд, Н.Н. Влияние низкомолекулярного гепарина, полученного с помощью хитинолитического комплекса, на антикоагулянтную активность плазмы кроликов и крыс [Текст] / Н.Н. Дрозд, А.С. Толстенков, В.А. Макаров, Н.Т. Мифтахова, Г.Е. Банникова, П.П. Суханова, В.П. Варламов, Г.Е. Вихорева // Эксп. Клин. Фарм.- 2007.- Т. 70, №2.- С. 40-44.

40. Пат. 2295538 С2 Российская Федерация, МПК7 С08В 37/10, А61К 31/727. Способ получения гепаринов с низкой молекулярной массой [Текст] / Н.Н. Дрозд, Г.Е. Банникова, В.А. Макаров, В.П. Варламов, В.Е. Тихонов, К.Г. Скрябин; Москва, Гематологический научный центр РАМН и Центр “Биоинженерия” РАН- № 2005105423/ 15; заявл. 01.03.2005; опубл. 20.03.2007, Бюл. 8. - 5 с. (C. 1-12).

41. Davydova, A.I. Anticoagulant properties of the cellulose derivatives with various substituents [Text] / A.I. Davydova, N.N. Drozd, V.A. Makarov, M.A. Torlopov // FEBS J.- 2008.-V.275, suppl. 1.- PP8A-2.

42. Дрозд, Н.Н. Гликозаминогликан-зависимая регуляция каскада свертывания крови [Текст] / Н.Н.Дрозд, В.А. Макаров // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана : материалы Девятой Международной конф. - Ставрополь : ВНИРО, 2008. - С. 165-168.

43. Дрозд, Н.Н.Влияние внутривенного введения сульфатированного галактоманнана на антикоагулянтную активность плазмы крыс [Текст] / Н.Н. Дрозд, В.А. Макаров, А.С. Толстенков, Лапикова Е.С., Мифтахова Н.Т., Местечкина Н.М., В.Д. Щербухин, Ильина А.В., В.П.Варламов// Пат. Физ. Эксп. Тер.- 2008.- № 3.- С. 20-23.

44. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность оригинальных синтетических производных пептидов [Текст] / Н.Н Дрозд, А.С. Толстенков, В.А Макаров, Н.Т.Мифтахова, Т.Л.Воюшина, М.Е.Сергеев// Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2008.- Т. 145, № 1.- С. 57 - 60.

45. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность in vitro сульфатированного арабиногалактана и экстракта коры кедра [Текст]/ Н.Н. Дрозд, С.А. Кузнецова, Е.С. Лапикова, А.И. Давыдова, В.А. Макаров, Б.Н. Кузнецов, А.И. Бутылкина, Н.Ю. Васильева, Г.П. Скворцова // Эксп. Клин. Фарм.- 2008.- Т. 71, № 4.- С. 30-34.

46. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность ионных комплексов полисахаридов, содержащих хитозан, сукцинилхитозан и сульфатированный галактоманнан [Текст] / Н.Н. Дрозд, А.В.Ильина, Н.М.Местечкина, А.С. Толстенков, Е.С. Лапикова, В.А. Макаров, В.П.Варламов, В.Д.Щербухин // Вопр. Биол. Мед. Фарм. Хим.- 2008.- № 4.- С. 28-32.

47. Лапикова, Е.С. Ингибирование тромбина и фактора Ха фукоиданом из Fucus evanescens и его модифицированными аналогами [Текст] / Е.С. Лапикова, Н.Н. Дрозд, А.С. Толстенков, В.А. Макаров, Т.Н. Звягинцева, Н.М. Шевченко, И.Ю. Бакунина , Н.Н. Беседнова, Т.А. Кузнецова // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2008- Т. 146, №3.- С.328-333.

48. Il’ina, A. V. The production of nanoparticles based on sulfated polysaccharides and a study of their anticoagulation activity [Text]/A. V. Il’ina, A. N. Levov, N. M. Mestechkina, N. N. Drozd, V. N. Orlov, V. A. Makarov, V. D. Shcherbukhin, V. P. Varlamov, K. G. Skryabin// Nanotechnologies in Russia.- 2009.- V.4, Nos. 3-4.- P. 244-252.

Размещено на .ru