Характеристика и классификация вспомогательных веществ, необходимых для приготовления лекарственного препарата. Требования, предъявляемые к ним. Определение таблеток и капсул как лекарственной формы. Вспомогательные вещества в технологии их производства.
Аннотация к работе
В редких случаях в состав лекарственной формы не входят компоненты, являющиеся носителями лекарственных веществ, призванные повысить биологическую доступность, облегчить проведение технологического процесса, изменить органолептические характеристики препарата и т. К вспомогательным веществам относятся, например, растворители в жидких лекарственных формах или основы для мазей и суппозиториев, являющиеся носителями лекарственных веществ. В твердых лекарственных формах (порошки, таблетки, драже и др.) вспомогательные вещества придают необходмые лекарственным препаратам массу и объем, способствуют успешному проведению технологического процесса (связывающие, скользящие добавки), а также повышению биологической доступности препаратов (разрыхляющие, солюбилизирующие компоненты). Вспомогательные вещества оказывают весьма существенное влияние на биодоступность лекарственных веществ, поэтому их применение в составе конкретного лекарственного препарата должно быть обосновано предварительными экспериментальными исследованиями. Любая замена в прописи одного вспомогательного вещества на, казалось бы, аналогичное другое вещество (например, различные виды крахмала, схожие консерванты, свекловичный или молочный сахар, полисахариды различной природы - производные целлюлозы или пектины и т.Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влияние разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств, Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными.Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Таким образом, использование ПАВ в фармацевтической технологии позволяет разрабатывать лекарственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость различных дисперсных систем и предотвращать разложение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физические требования, предъявляемые к лекарственным формам. Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.). Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетическим, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм.Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula - доска, tabella - дощечка, плитка) - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения. В 1901 г. впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею. Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют примерно 40% производства готовых лекарственных средств. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.Капсулы (от лат. capsula - футляр или оболочка) - это дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного Сре
Введение
· многослойные таблетки длительного действия;
· спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС);
· микрокапсулы;
· глазные лекарственные пленки;
· детские лекарственные формы и др.
Широкое применение ВМС в технологии лекарственных форм основано также и на их поверхностноактивных свойствах. В зависимости от химической структуры различают тип поверхностноактивных веществ (ПАВ): · катионные, · анионные, · неионогенные.
Все типы в той или иной степени используются в фармацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обусловлено свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность.
Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсичностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и ткани, а также имеющие ряд других преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие название спенов и др.
Среди различных групп ПАВ катионоактивиые ПАВ - наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностноактивных и бактерицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моночетвертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид).
Ухудшение бактериостатических свойств катионных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, связано с их совместным мицеллообразова- ннем. Включение в лекарственные формы представителей этих 2 классов ПАВ одновременно нерационально, так как требует повышения концентрации четвертичных аммониевых соединений, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.
Под действием ПАВ (в силу дифилыюго строения молекул) резко меняются молекулярные свойства той поверхности, на которой они адсорбируются. Положительная адсорбция молекул ведет к понижению поверхностного или межфазного поверхностного натяжения. С адсорбционной способностью ПАВ связаны их технологические свойства. В разбавленных растворах молекулы ПАВ подвергаются максимальной гидратации, что способствует образованию истинного раствора. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при повышенной критической концентрации мицеллообразования (ККМ) дегидратируются, соединяются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Увеличение длины алифатической цепи способствует мицеллообразованию (с этим связана солюбилизация олеофильных соединений). Сильно разбавленные растворы неионогенных ПАВ подобны обычным электролитам. Однако при повышении концентрации до ККМ резко изменяются многие их физико-химические свойства: электропроводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др.
Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Наблюдаемую зависимость объясняют изменением под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверхностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз.
Таким образом, использование ПАВ в фармацевтической технологии позволяет разрабатывать лекарственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость различных дисперсных систем и предотвращать разложение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения.
Классификация вспомогательных веществ по природе и химической структуре целесообразна для знания и дальнейшего использования их физических, физико-химических и физико-механических свойств.
Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возможность для направленного поиска новых вспомогательных веществ, К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы и др.
1.5 Классификация вспомогательных веществ по влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм
Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм можно разделить па следующие группы: · формообразующие, · стабилизирующие (стабилизаторы), · пролонгирующие (пролонгаторы), · солюбилизирующие (солюбилизаторы), · корригирующие (корригенты).
Формообразующие вещества
Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физические требования, предъявляемые к лекарственным формам. Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхождения.
Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используется вода (дистиллированная или для инъекций), в качестве неводных растворителей - этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще с м.м. - 400), пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бензоат и др. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.). гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных и др.); дифильные (чаще всего эмульсионные основы). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).
Стабилизирующие вещества (стабилизаторы)
Стабильность - свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.
Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетическим, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабильные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирорастворимыми цнтостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты.
К стабилизаторам лекарственных форм - гетерогенных дисперсных систем - можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.
Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. Для предотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат) в зависимости от свойств раствора лекарственного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-ацетатные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразованин и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионогенные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина - в 4 раза.
В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и феиольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств вспомогательных веществ, называемых антиоксидантами (противоокислителями). Известно множество антиоксидангов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. В качестве АО предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилоп Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.
В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.
Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.
В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол- гидрат (0,05-0,5%); фенол (0,25-0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбиновая (0,1-0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопей приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.
Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы)
С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солюбилизация - процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.
Физико-химические свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств.
В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фенестерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.
Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.
Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы - опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.
Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (противогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном пероральном использовании антибиотиков.
Таким образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения, Пролонгирующие вещества (пролонгаторы)
Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия - это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия.
Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормонов, витаминов и др. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т. П.). Многократная инсталляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.
К пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.
В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические методы. К химическим методам относятся синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, т. Е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возможно. Физиологические методы пролонгирования заключаются в воздействии различных факторов (чаще всего веществ) на организм с целью задержки выведения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи с чем мало используется, Наибольшее распространение получили технологические методы пролонгирования: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); создание соединений лекарственных и вспомогательных веществ за счет физико-химических или химических (ковалентных или ионных) связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарственных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы.
Корригирующие вещества (корригекты)
К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с решением ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.
При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько-соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.
В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сзхарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит - Заменитель сахарозы, образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгииаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.
Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное использование вспомогательных веществ позволяет значительно повышать эффективность фармакотерапии.
Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности. вспомогательное вещество лекарственное таблетка капсула