Вплив тренталу і ксантинолу нікотинату на функцію нирок та стан водно-сольового обміну (експериментальне дослідження) - Автореферат

У теперішній час для лікування багатьох захворювань широко застосовують похідні ксантину (еуфілін, теофілін, теобромін, трентал, ксантинолу нікотинат, кофеїн та інші) як самостійно, так і в комбінаціях з іншими лікарськими засобами. Особливої популярності набули синтетичні похідні ксантину - трентал (пентоксифілін, агапурин, ралофект) і ксантинолу нікотинат (теонікол, компламін, ксавін), які помітно розширюють судини та покращують мікроциркуляцію. У звязку з вищенаведеним актуальним є зясування механізмів ренальної та екстраренальної дії тренталу і ксантинолу нікотинату, зміни їх активності в залежності від рівня регуляторів водно-сольового гомеостазу (мінералокортикоїди, ейкозаноїди, вазопресин, натрійуретичний гормон та інші), що поглибить фармакодинаміку препаратів і стане експериментальним обгрунтуванням більш раціонального їх застосування при порушеннях обміну води та солей в організмі. Роль автора у виконанні науково-дослідної роботи кафедри полягає у вивченні впливу диметилксантинів (трентал, ксантинолу нікотинат) на функції нирок та водно-сольовий обмін. Мета роботи - зясувати характер та механізми впливу синтетичних диметилксантинів - тренталу і ксантинолу нікотинату на функціональний стан нирок та процеси волюморегуляції для експериментального обгрунтування оптимізації їх застосування при порушеннях водно-сольового обміну (затримка води і солей в організмі).У одних серіях дослідів тваринам внутрішньоочеревинно вводили трентал (фірма "Hoechst"), в інших - ксантинолу нікотинат (обєднання "Галичфарм") по 3 мг/кг в обємі 0,5 мл/100 г маси тіла одноразово та повторно (Н.А.Лопаткин, Г.В.Тер-Аванесов, 1977; М.Д.Машковский, С.Д.Южаков, Г.И.Абсава, 1984; Ю.В.Наточин, А.А.Кузнецова, 1997). При вивченні впливу тренталу і ксантинолу нікотинату на функцію нирок у тварин досліджували як спонтанний діурез, так і сечовиділення на фоні гідратації організму (через 30 хв після останнього введення препаратів) пероральним введенням 3-5% від маси тіла водогінної води, гіпотонічного (0,45%) розчину натрію хлориду, а також внутрішньовенним введенням ізотонічного розчину натрію хлориду. Для дослідження впливу тренталу і ксантинолу нікотинату на показники діяльності нирок при різному фоні мінералокортикоїдної активності у щурів були створені моделі гіперальдостеронізму (підшкірне введення впродовж 4-х днів 0,5%-го олійного розчину дезоксикортикостерону ацетату в дозі 10 мг/кг) і блокади альдостеронових рецепторів (4-денне ентеральне введення через зонд антиальдостеронового препарату - верошпірону в дозі 20 мг/кг на 1%-му слизу крохмалю). Для зясування причетності оксиду азоту до натрійуретичної дії ксантинолу нікотинату тваринам протягом 7 днів вводили досліджуваний препарат і на 6-й та 7-й дні його введення - активатор оксиду азоту - L - аргинін (перорально, 100 мг/кг). Натрійуретичну активність плазми крові вивчали методом біологічного тестування на щурах, розробленого в нашій лабораторії (Ю.І.Іванов, 1980) і оцінювали по екскреції іонів натрію як у інтактних тварин, так і у тварин, яким збільшували обєм циркулюючої крові внутрішньовенним введенням 0,9% розчину натрію хлориду в кількості 3% від маси тіла.Трентал і ксантинолу нікотинат відомі як периферичні вазодилататори, впливають на функціональний стан нирок, однак механізми їх ренальної та екстраренальної дії, вплив на процеси волюморегуляції залишаються незясованими. Похідні ксантину - трентал і ксантинолу нікотинат за умов спонтанного діурезу при внутрішньоочеревинному введенні щурам у дозах по 3 мг/кг на 7-ий день проявляють більш значну салуретичну (збільшують виведення іонів натрію на 40% та 70%, іонів калію - на 60% та 45%), ніж діуретичну дію (виведення води збільшують на 20% і 33%) відповідно. Трентал і ксантинолу нікотинат (по 3 мг/кг) при тривалому введенні викликають перерозподіл води в секторах організму - зменшують в 1,2 та 1,3 рази обєм позаклітинної рідини, збільшують в 1,3 і 1,4 рази обєм внутрішньосудинного русла, а також зменшують вміст іонів натрію та води в тканинах печінки, нирок, кишечника і скелетних мязів без суттєвого впливу на тканинний вміст іонів калію. За умов підвищеного рівня мінералокортикоїдів (введення дезоксикортикостерону ацетату) натрійуретична дія тренталу зменшується в 2,3 рази, ксантинолу нікотинату - в 3,7 разів, при зниженні мінералокортикоїдної активності (введення верошпірону) натрійуретична дія ксантинолу нікотинату зростає в 2,5 разів, тренталу - в 2,2 рази. Блокада синтезу простагландинів (введення індометацину) зменшує в 2 рази діуретичну та в 2,5 разів натрійуретичну дію тренталу при збереженні натрійуретичного та діуретичного ефекту ксантинолу нікотинату.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Трентал і ксантинолу нікотинат відомі як периферичні вазодилататори, впливають на функціональний стан нирок, однак механізми їх ренальної та екстраренальної дії, вплив на процеси волюморегуляції залишаються незясованими. В дисертаційній роботі на підставі теоретичного аналізу та експериментального дослідження доведені нові, раніше невідомі механізми впливу синтетичних диметилксантинів (трентал, ксантинолу нікотинат) на функцію нирок та показники водно-сольового гомеостазу. Виявлено деякі особливості їх впливу на екскреторну, іоно- та волюморегулюючу функції нирок.

1. Похідні ксантину - трентал і ксантинолу нікотинат за умов спонтанного діурезу при внутрішньоочеревинному введенні щурам у дозах по 3 мг/кг на 7-ий день проявляють більш значну салуретичну (збільшують виведення іонів натрію на 40% та 70%, іонів калію - на 60% та 45%), ніж діуретичну дію (виведення води збільшують на 20% і 33%) відповідно.

2. На фоні водного навантаження як одноразове, так і тривале (впродовж 7 днів) введення тренталу і ксантинолу нікотинату (по 3 мг/кг) викликають більш виражену салуретичну і діуретичну дію, ніж за умов спонтанного діурезу. Ренальний ефект досліджуваних препаратів обумовлений збільшенням швидкості клубочкової фільтрації та зменшенням реабсорбції іонів натрію в дистальному відділі нефрона.

3. Трентал і ксантинолу нікотинат (по 3 мг/кг) при тривалому введенні викликають перерозподіл води в секторах організму - зменшують в 1,2 та 1,3 рази обєм позаклітинної рідини, збільшують в 1,3 і 1,4 рази обєм внутрішньосудинного русла, а також зменшують вміст іонів натрію та води в тканинах печінки, нирок, кишечника і скелетних мязів без суттєвого впливу на тканинний вміст іонів калію.

4. За умов підвищеного рівня мінералокортикоїдів (введення дезоксикортикостерону ацетату) натрійуретична дія тренталу зменшується в 2,3 рази, ксантинолу нікотинату - в 3,7 разів, при зниженні мінералокортикоїдної активності (введення верошпірону) натрійуретична дія ксантинолу нікотинату зростає в 2,5 разів, тренталу - в 2,2 рази.

5. Блокада синтезу простагландинів (введення індометацину) зменшує в 2 рази діуретичну та в 2,5 разів натрійуретичну дію тренталу при збереженні натрійуретичного та діуретичного ефекту ксантинолу нікотинату.

6. На фоні введення L-аргиніну (активатор оксиду азоту) під впливом ксантинолу нікотинату кліренс іонів натрію зростає в 1,3 рази.

7. Трентал і, в більшій мірі, ксантинолу нікотинат активують волюморегулюючу функцію нирок, підвищують натрійуретичну активність плазми крові і вміст натрійуретичного гормону в організмі.

8. Ксантинолу нікотинат активує процеси тканинного фібринолізу та необмеженого протеолізу в організмі.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. За умов збільшення обєму позаклітинної рідини в організмі (серцеві, ниркові набряки, гідратація організму ізотонічними розчинами) доцільне застосування тренталу чи ксантинолу нікотинату, які проявляють помірну салуретичну дію.

2. Ксантинолу нікотинат зменшує натрійзатримуючу дію індометацину.

3. Активація тканинного фібринолізу та необмеженого протеолізу ксантинолу нікотинатом може бути врахована при фармакологічній корекції тромбоемболічних станів та хронічних патологічних процесах.

1. Кишкан І.Г., Косуба Р.Б. Зміни екскреторної функції нирок у щурів на фоні тренталу та ксантинолу нікотинату //Бук. мед. вісник. - 1998. - Т. 2, N. 3 - 4. - С.114 - 118.

2. Кишкан І.Г., Косуба Р.Б. До механізму натрійуретичної дії тренталу і ксантинолу нікотинату //Ліки. - 1998. - N 6. - С. 83 - 86.

3. Кишкан І.Г. Вплив тренталу і ксантинолу нікотинату на функцію нирок залежно від стану мінералокортикоїдної активності у щурів //Фармакол. вісник. - 1999. - N 2. - С. 28 - 30.

4. Кишкан І.Г. Вплив тренталу на деякі показники функції нирок /Укр. кардіол. журнал. Матеріали 5-го конгресу кардіологів України. - Київ, 1997. - С. 172.

5. Кишкан І.Г. Вплив тренталу на діурез та ниркову екскрецію натрію і калію у щурів //Біологія, медицина, екологія: Тези доповідей науково-практичної конференції молодих вчених Буковини. - Чернівці, 1996. - С. 34.

6. Кишкан І.Г. Порівняльний вплив тренталу і ксантинолу нікотинату на деякі показники функції нирок //Актуальні питання медичної допомоги населенню: Матеріали симпозіуму. - Чернівці, 1996. - С. 41 - 42.

7. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Геруш О.В. Участь натрійуретичного гормону в механізмі діуретичної дії лікарських засобів, які покращують мікроциркуляцію //Актуальні питання ендокринології та імунології: Матеріали наук.-практ. конференції. - Чернівці, 1998. - С. 17 - 18.

8. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Куковська І.Л., Геруш О.В., Філіпець Н.Д., Кучер В.І., Петрюк А.Є. Екскреторна функція нирок під впливом лікарських засобів, які застосовують в кардіологічній практиці //Актуальні проблеми клінічної фармакології: Матеріали ІІ Української наукової конференції з міжнародною участю. - Вінниця, 1998. - С. 141.

9. Кишкан І.Г., Косуба Р.Б. Механізми впливу тренталу і ксантинолу нікотинату на показники функції нирок //Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V Національного зїзду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С. 666 - 667.