Вплив попередників та блокаторів синтезу оксиду азоту на метаболічні процеси в ушкодженому адреналіном міокарді в експерименті - Автореферат

Це обумовлено домінуванням серцево-судинних хвороб у структурі загальної захворюваності населення, в тому числі надзвичайною поширеністю ішемічної хвороби серця та високим рівнем інвалідизації та смертності від її ускладнень, постійним зростанням емоційних і стресових навантажень, які супроводжуються активацією симпато-адреналової системи та розвитком ішемічних та гіпоксичних змін міокарда (О.О. Позитивний вплив таких засобів нерідко завдячує здатності ініціювати синтез оксиду азоту в клітинах ендотелію судин (О.В. Значно менша увага дослідників приділяється звязку між змінами рівня синтезу оксиду азоту (NO) та перебігом метаболічних процесів у міокарді. З одного боку, встановлено, що при гострому гіпоксичному пошкодженні міокарда відбувається зниження потужності систем генерації NO, а застосування його прекурсорів, зокрема L-аргініну, сприяє відновленню синтезу NO з одночасним покращанням ультраструктури міокарда, показників серцевої діяльності, обмеженням розмірів вогнища ураження, пригніченням вільнорадикальних процесів, активацією економних в енергетичному відношенні реакцій перенесення електронів по дихальному ланцюгу мітохондрій (Е.Б. Тому актуальним завданням є встановлення ролі системи оксиду азоту у патогенезі гострого гіпоксичного ураження міокарда, що дозволить здійснювати цілеспрямований пошук ефективних засобів його експериментальної фармакокорекції серед модуляторів синтезу оксиду азоту.Дослідження біохімічних показників проводили через 0,25 год, 1 год і 24 год розвитку АПМ (І, ІІ і ІІІ терміни дослідження), що відповідає проявам гострої гіпоксії, початку та максимуму процесів некрозоутворення (О.О. В усі терміни дослідження у тварин з АПМ виявлено зростання продуктів перекисної деградації ліпідних компонентів мембран кардіоміоцитів: ГПЛ та ТБП - на 32 і 58 % (0,25 год), 48 і 76 % (1 год), 59 і 89 % (24 год) відповідно, а у сироватці крові вміст ТБП зростав відповідно до термінів дослідження на 47, 65 і 87 %. У наших експериментах у міокарді спостерігалось компенсаторне підвищення активності СОД та КАТ: через 0,25 год АПМ - на 28 і 10 % відповідно, через 1 год - на 51 і 39 %, через 24 год - на 78 і 87 %. У наших дослідах вміст NO2? зменшувався у серці і сироватці крові: через 0,25 год відповідно - на 46 і 32 %, 1 год - 20 і 40 %, 24 год - 29 і 44 % (рис. Вказані зміни супроводжувалися компенсаторним підвищенням активності СОД та КАТ: на 36 і 32 % (0,25 год), на 44 і 36 % (1 год), на 56 і 29 % (24 год) - у тварин з АПМ і L-NAME; на 18 і 16 % (0,25 год), на 25 і 15 % (1 год), на 20 і 13 % (24 год) відповідно - у тварин з АПМ і АГ.У дисертації наведено нове вирішення актуального наукового завдання, що полягає у встановленні ролі системи оксиду азоту у патогенезі гострого адреналінового пошкодження міокарда та ефективності його експериментальної корекції попередниками синтезу оксиду азоту. Гостре адреналінове пошкодження міокарда на різних етапах свого розвитку (0,25, 1 і 24 год) супроводжується зменшенням вмісту нітрит-аніону у серцевому мязі (відповідно на 46, 20 і 29 %) та сироватці крові (на 32, 40 і 44 %), активацією процесів перекисного окиснення ліпідів та ферментів супероксиддисмутази і каталази відповідно на 28 і 10 % (через 0,25 год), 51 і 39 % (1 год), на 78 і 87 % (24 год), зниженням активності сукцинатдегідрогенази і цитохромоксидази (на 39 і 15 % - 0,25 год, 46 і 19 % - 1 год, 57 і 25 % - 24 год) мітохондрій, зменшенням пулу відновленого глутатіону. Попередник синтезу оксиду азоту L-аргінін та, більшою мірою, аргініновмісний препарат глутаргін при їх введенні перед експериментальним адреналіновим пошкодженням міокарда запобігають надмірній активації процесів переокиснення мембранних ліпідів, сприяють відновленню активності антиоксидантної системи та функціонального стану мітохондрій, активації процесів синтезу оксиду азоту, що супроводжується відновленням вмісту його стабільного метаболіту нітрит-аніону як у серцевому мязі, так і у сироватці крові.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено нове вирішення актуального наукового завдання, що полягає у встановленні ролі системи оксиду азоту у патогенезі гострого адреналінового пошкодження міокарда та ефективності його експериментальної корекції попередниками синтезу оксиду азоту.

1. Гостре адреналінове пошкодження міокарда на різних етапах свого розвитку (0,25, 1 і 24 год) супроводжується зменшенням вмісту нітрит-аніону у серцевому мязі (відповідно на 46, 20 і 29 %) та сироватці крові (на 32, 40 і 44 %), активацією процесів перекисного окиснення ліпідів та ферментів супероксиддисмутази і каталази відповідно на 28 і 10 % (через 0,25 год), 51 і 39 % (1 год), на 78 і 87 % (24 год), зниженням активності сукцинатдегідрогенази і цитохромоксидази (на 39 і 15 % - 0,25 год, 46 і 19 % - 1 год, 57 і 25 % - 24 год) мітохондрій, зменшенням пулу відновленого глутатіону.

2. Попередник синтезу оксиду азоту L-аргінін та, більшою мірою, аргініновмісний препарат глутаргін при їх введенні перед експериментальним адреналіновим пошкодженням міокарда запобігають надмірній активації процесів переокиснення мембранних ліпідів, сприяють відновленню активності антиоксидантної системи та функціонального стану мітохондрій, активації процесів синтезу оксиду азоту, що супроводжується відновленням вмісту його стабільного метаболіту нітрит-аніону як у серцевому мязі, так і у сироватці крові.

3. Застосування неселективного інгібітора NO-синтаз N-нітро-L-аргініну перед моделюванням адреналінового пошкодження міокарда спричиняє подальше прогресування у серцевому мязі дисбалансу у системах прооксиданти-антиоксиданти та мітохондріального транспорту електронів на тлі гальмування синтезу оксиду азоту на 22, 28 і 33 % у гомогенатах міокарда та на 24, 28 і 29 % у сироватці крові тварин відповідно через 0,25, 1 і 24 год розвитку патології. Селективний блокатор індуцибельної NO-синтази аміногуанідин також негативно впливає на перебіг гострої гіпоксії міокарда, але інтенсивність негативних змін є меншою, ніж при введенні N-нітро-L-аргініну.

4. Глутаргін та кардіоцитопротектор триметазидин при їх профілактичному введенні перед моделюванням патології зменшують негативні прояви останньої, спричиняючи односпрямовані позитивні зміни досліджуваних показників, підвищують толерантність тварин до фізичного навантаження, попереджують зрушення біоелектричної активності міокарда, свідченням чого є позитивна динаміка параметрів ЕКГ. За здатністю знижувати рівень вільнорадикальних процесів та активність ферментів цитолізу, відновлювати активність антиоксидантної системи та збільшувати толерантність тварин до фізичного навантаження переважає глутаргін, за позитивним впливом на функціональний стан мітохондрій - триметазидин.

5. При поєднаному застосуванні глутаргіну з блокаторами NO-синтаз, більшою мірою з N-нітро-L-аргініном, ніж з аміногуанідином, при гострому адреналіновому пошкодженні міокарда спостерігається зменшення позитивного впливу глутаргіну, що супроводжується гальмуванням утворення стабільного метаболіту NO та проявляється меншим ступенем відновлення показників системи прооксиданти-антиоксиданти та електронотранспортного ланцюга мітохондрій, ніж при монопрофілактиці глутаргіном.

6. Позитивний вплив L-аргініну та глутаргіну (L-аргініну-L-глутамату) на стан міокарда при його гострому адреналіновому пошкодженні певною мірою завдячує їх здатності збільшувати утворення оксиду азоту, що підтверджується односпрямованістю позитивних змін, що виникають під їх впливом, зростанням вмісту нітрит-аніону в серцевому мязі та крові експериментальних тварин, істотно меншою профілактичною активністю глутамінової кислоти при цій патології та зменшенням позитивного впливу глутаргіну при його поєднаному застосуванні з речовинами, які пригнічують синтез оксиду азоту.

1. Посохова К.А. Ефективність L-аргініну при адреналіновому пошкодженні міокарда в експерименті / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва, О.М. Олещук // Вісник фармації. - 2004. - № 2 (38). - С. 65-67. (Здобувачем особисто виконано пошук і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, оформлено статтю, підготовлено матеріал до друку).

2. Посохова К.А. Ефективність L-аргініну та глутаргіну при адреналіновому пошкодженні міокарда в експерименті / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва // Ліки. - 2004. - № 1-2. - С. 44-48. (Здобувачем особисто виконано пошук і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, оформлено статтю, підготовлено матеріал до друку).

3. Посохова К.А. Вплив L-аргініну, N-нітро-L-аргініну та аміногуанідину на метаболічні процеси в ушкодженому адреналіном міокарді / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва // Буковинський медичний вісник. - 2004. - Т. 8, № 1. - С. 141-145. (Здобувачем особисто виконано пошук і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, оформлено статтю до друку).

4. Посохова К.А. Блокатори NO-синтази зменшують позитивний вплив глутаргіну при гострому адреналіновому пошкодженні міокарда / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва // Вісник наукових досліджень. - 2005. - № 3. - С. 131-133. (Здобувачем особисто виконано пошук і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, статистичну обробку отриманих результатів, оформлено статтю до друку).

5. Лєбєдєва Т.А. Вплив кислоти глутамінової на метаболічні процеси у серці при експериментальній адреналіновій міокардіодистрофії / Т.А. Лєбєдєва // Мед. хімія. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 59-62.

6. Лєбєдєва Т.А. Вплив глутаргіну та триметазидину на прояви гострого гіпоксичного ушкодження міокарда, спричиненого адреналіном / Т.А. Лєбєдєва // Вісник наукових досліджень. - 2007. - № 4. - С. 74-77.

7. Посохова К.А. Вплив попередника синтезу оксиду азоту L-аргініну на метаболічні процеси в ушкодженому адреналіном міокарді / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва // Здобутки клін. і експеримент. медицини : XLVI підсумкова наук.-практ. конф., ТДМА ім. І.Я. Горбачевського, 9 червня 2003 р. : матеріали конф. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2003. - № 1. - С. 148. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

8. Лєбєдєва Т.А. Вплив L-аргініну та N-нітро-L-аргініну на показники прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в тварин з гострим адреналіновим ушкодженням міокарда / Т.А. Лєбєдєва, О.О. Казанська // Актуальні проблеми сучасної медицини : 58 наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених НМУ ім. О.О. Богомольця, 29-31 жовтня 2003 р. : збірник тез. - Київ, 2003. - С. 32. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

9. Лєбєдєва Т.А. Порівняльна оцінка можливостей корекції гострого гіпоксичного ушкодження міокарда в експерименті / Т.А. Лєбєдєва // Актуальні питання фармакології : ІУ Укр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю з клін. фармакології, 7-8 жовтня 2004 р. : матеріали конф. - Вінниця, 2004. - Частина ІІ. - С. 83-84.

10. Посохова К.А. Деякі показники перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи при адреналіновій міокардіодистрофії та корекції глутаргіном / К.А. Посохова, Т.А. Лєбєдєва // Здобутки клін. і експеримент. медицини : XLVII підсумкова наук.-практ. конф., ТДМА ім. І.Я. Горбачевського, 3-4 червня 2004 р. : матеріали конф. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2004. - С. 135-136. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

11. Лєбєдєва Т.А. Експериментальне дослідження ефективності глутаргіну при адреналіновому ушкодженні міокарда / Т.А. Лєбєдєва // Наук. конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю, 25-26 березня 2004 р. : матеріали конф. - Вінниця : НОВА КНИГА, 2004. - С. 321.

12. Лєбєдєва Т.А. Експериментальне дослідження ефективності кислоти глутамінової при гострому адреналіновому ушкодженні міокарда / Т.А. Лєбєдєва // 78 підсумкова наукова конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю, 24-26 березня 2004 р. : збірник тез. - Чернівці, 2004. - № 5. - С. 84-85.

13. Посохова К.А. Ефективність глутаргіну при патологічних станах різного ґенезу / К.А. Посохова, О.М. Олещук, Т.А. Лєбєдєва, В.В. Буковська, О.В. Гриців, О.О. Казанська, Л.Й. Плосканич // Х конгрес Світової Федерації Укр. Лікарськ. Товариств, Чернівці-Київ-Чикаго, 26-28 серпня 2004 р. : тези доповідей. - Чернівці, 2004. - С. 516. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати).

14. Лєбєдєва Т.А. Вплив L-аргініну та глутаргіну на показники прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в тварин з гострим адреналіновим ушкодженням міокарда / Т.А. Лєбєдєва, О.О. Казанська // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології : Всеукр. 66 підсумк. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 9 квітня 2004 р. : матеріали конф. - Донецьк, 2004. - С. 189-190. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

15. Лєбєдєва Т. Вплив попередника та блокатора синтезу оксиду азоту на показники прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в тварин з адреналіновою міокардіодистрофією / Тетяна Лєбєдєва // VIII міжнар. медичний конгрес студентів і молодих учених, ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського, 10-12 травня 2004 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль, 2004. - С. 142.

16. Лєбєдєва Т. Експериментальне дослідження впливу блокатора індуцибельної NO-синтази аміногуанідину на метаболічні процеси в серці при його гострому гіпоксичному пошкодженні / Тетяна Лєбєдєва, Олександр Марців // VIII міжнар. медичний конгрес студентів і молодих учених, ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського, 10-12 травня 2004 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль, 2004. - С. 143. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

17. Лєбєдєва Т. Метаболічна корекція проявів оксидативного стресу при гострому адреналіновому пошкодженні міокарда в експерименті / Тетяна Лєбєдєва, Анатолій Герасимець, Рахма Валід Ахмед // VIII міжнар. медичний конгрес студентів і молодих учених, ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського, 10-12 травня 2004 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль, 2004. - С. 142. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

18. Лєбєдєва Т.А. Вплив глутаргіну на метаболічні процеси у міокарді / Т.А. Лєбєдєва // Ювілейний VIII зїзд Всеукраїнського Лікарського Товариства, Івано-Франківськ, 21-22 квітня 2005 р. : тези доповідей. - Київ, 2005. - С. 75.

19. Лєбєдєва Т. Вплив L-аргініну та N-нітро-L-аргініну на показники прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в міокарді / Тетяна Лєбєдєва, Марта Кушнір // ІХ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих учених, ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського, 21-22 квітня 2005 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2005. - С. 187. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

20. Лєбєдєва Т.А. Вплив глутаргіну та триметазидину на толерантність до фізичного навантаження у тварин з гострим гіпоксичним пошкодженням міокарда / Т.А. Лєбєдєва // Актуальні проблеми фармакології та токсикології ІІ наук.-практ. конф. молодих вчених та спеціалістів, 22 грудня 2005 р. : тези конф. - Київ, 2005. - С. 33-34.

21. Лєбєдєва Т. Експериментальне дослідження детоксикаційних властивостей L-аргініну та глутаргіну при гострій адреналіновій міокардіодистрофії / Тетяна Лєбєдєва, Валентина Черняшова, Олена Дуць // ІХ Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих учених, ТДМУ імені І.Я. Горбачевського, 21-22 квітня 2005 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2005. - С. 188. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати, підготовлено матеріал до друку).

22. Посохова К.А. Результати застосування блокаторів синтезу оксиду азоту N-нітро-L-аргініну та аміногуанідину при деяких патологічних станах / К.А. Посохова, О.М. Олещук, Л.Й. Плосканич, Т.А. Лєбєдєва, О.О. Чернухіна, В.В. Черняшова // Здобутки клін. і експеримент. медицини : XLIX підсумкова наук.-практ. конф., ТДМА ім. І.Я. Горбачевського, 2 червня 2006 р. : матеріали конф. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2006. - С. 162-164. (Здобувачем проведено дослідження, статистично опрацьовано отримані результати).

23. Лєбєдєва Т.А. Вплив модуляторів синтезу оксиду азоту на перебіг гострої міокардіодистрофії / Т.А. Лєбєдєва // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє : ІІІ Національний зїзд фармакологів України, 17-20 жовтня 2006 р. : тези доповідей. - Одеса, 2006. - С. 95.