Дослідження терапії постреанімаційної енцефалопатії, спрямоване на прискорення відновлення свідомості, зменшення неврологічних ускладнень та покращення якості життя у віддаленому періоді завдяки застосуванню кровозамінників з газотранспортною функцією.
Аннотация к работе
Abramson (1992) від 20 до 40% хворих, які були виписані з лікарні після перенесеної клінічної смерті, мають неврологічні порушення різного ступеня. Проте, в наукових роботах, повязаних з нейрореанімацією, дуже мало інформації щодо застосування препаратів цієї групи при лікуванні постреанімаційної енцефалопатії і, особливо, впливу їх на якість психоневрологічного відновлення хворих. Таким чином, аналіз сучасного стану проблеми лікування постреанімаційної хвороби та перспективних напрямків оптимізації терапевтичної тактики дозволяє вважати актуальним дослідження впливу перфторорганічних емульсій на перебіг постреанімаційної енцефалопатії та “якість життя” у віддаленому періоді після клінічної смерті. Дисертаційна робота виконувалась як фрагмент планової науково-дослідної роботи кафедри анестезіології та реаніматології Дніпропетровської державної медичної академії “Розробити технологію використання негемоглобінового переносника кисню - перфторану - при критичних станах в умовах експерименту і клініки” (реєстраційний шифр МОЗ України ЦФ 406). З огляду на мету дослідження були поставлені такі задачі: Дослідити динаміку клінічного і психоневрологічного стану у хворих в ранньому постреанімаційному періоді при використанні стандартної терапії.Дослідження проводились у 57 хворих, які перенесли клінічну смерть з різних причин. Основну групу (25 осіб) склали пацієнти, яким поряд із загальновизнаною терапією в перші 6-8 годин вводився внутрішньовенно кровозамінник з газотранспортною функцією - перфторан у дозі 4-6 мл/кг зі швидкістю інфузії 50 краплин за хвилину. До контрольної групи (32 пацієнта) увійшли хворі, які отримали тільки загальновизнану терапію. При плануванні дослідження ми розробили такий дослідницький алгоритм вивчення впливу обраної терапії у кожного хворого: 1) визначити загальний стан організму після клінічної смерті та відновлення самостійного кровообігу; 2) встановити ступінь порушення функціонування нервової системи; 3) зясувати ступінь пошкодження нейронів; 4) дослідити динаміку відновлення функцій нервової системи та зменшення біохімічних ознак пошкодження нейронів у найближчому постреанімаційному періоді; 5) оцінити якість життя у віддаленому періоді у хворих, які отримали різні варіанти інтенсивної терапії. Визначення ступеня порушення функціонування нервової системи (другий вузол алгоритму) проводилось за загальновизнаною класифікацією ступенів тяжкості порушення свідомості та за шкалою ком Глазго.Всім хворим обох груп проводилась загальновживана інтенсивна терапія, основними задачами якої були: відновлення перфузії тканин; корекція порушень дихання та усунення гіпоксії; корекція порушень водно-електролітного та кислотно-лужного стану; енергетичне забезпечення; профілактика коагуляційних порушень; профілактика та лікування “шокових органів”. Ми виявили, що серед померлих хворих основної групи не було жодного з вихідним рівнем тяжкості загального стану меншим за 30 балів, тоді як у контрольній групі таких хворих було три. З вихідним рівнем КІТС, меншим за 35 балів, в основній групі померло лише два хворих (20%), тоді як в контрольній у понад половини хворих (53,3%) вихідний рівень КІТС становив менше цієї межі. При аналізі вихідного значення КІТС в обох групах відзначено, що рівень 30 умовних одиниць є критичним для виживання, тобто хворі з рівнем, вищим за означений, мають менше шансів на виживання, ніж хворі з нижчим вихідним рівнем. Тож менший рівень КІТС в основній групі (21,18±3,36 умов.од. проти 24,29±1,81 умов.од. в контрольній групі, p<0,05 за критерієм Уайта) через шість годин після клінічної смерті віддзеркалює пряму реакцію організму на введення препарату, а поступове зростання різниці, яке набуває статистичної достовірності (p<0,01 за критерієм Уайта) на 5-7 добу (7,56±2,56 умов.од. проти 12,05±2,36 умов.од. в контрольній групі), відображує віддалений наслідок цієї дії.Дослідження клінічних та біохімічних показників із застосуванням інтегративної оцінки за шкалою статусметрії дозволяє ефективно визначати ступінь порушення функцій життєво важливих органів та систем внаслідок перенесеної клінічної смерті. В ранньому постреанімаційному періоді при використанні загальновизнаної терапії відзначаються два варіанти перебігу постреанімаційної хвороби. При використанні перфторану у комплексі із загальновизнаною терапією у хворих, які вижили, відзначається виражена тенденція до нормалізації з виходом на безпечний рівень вже на 2-3 добу. У віддаленому періоді після клінічної смерті у хворих при використанні перфторану у комплексі з загальновизнаною терапією спостерігаються незначні невротизація і психопатизація на фоні повної реадаптації, тоді як при використанні загальновизнаної терапії виявлено виражену невротизацію та психопатизацію на фоні меншої якості реадаптації. За даними порівняльного аналізу перебігу раннього постреанімаційного періоду та якості життя у віддаленому періоді виявлено високу ефективність включення перфторану до комплексу загальновизнаної терапії як препарату, здатн
План
Основний зміст
Вывод
Обстежено 57 хворих, розділених випадковим способом на основну (25 осіб) та контрольну (32 особи) групи. В усіх хворих клінічна смерть настала в умовах стаціонару, у переважної кількості хворих - під час операції або незабаром після неї. Всім хворим обох груп проводилась загальновживана інтенсивна терапія, основними задачами якої були: відновлення перфузії тканин; корекція порушень дихання та усунення гіпоксії; корекція порушень водно-електролітного та кислотно-лужного стану; енергетичне забезпечення; профілактика коагуляційних порушень; профілактика та лікування “шокових органів”.
При аналізі отриманих даних ми визначили, що у хворих, яким проведено інфузію перфторану, летальність виявилась на 6,9% нижчою, ніж у контрольній групі. І хоча ця різниця статистично недостовірна, подальший аналіз досліджених показників дозволив стверджувати наявність позитивного впливу на загальний стан хворих досліджуваного препарату, що і стало причиною зменшення летальності.
Ми виявили, що серед померлих хворих основної групи не було жодного з вихідним рівнем тяжкості загального стану меншим за 30 балів, тоді як у контрольній групі таких хворих було три. З вихідним рівнем КІТС, меншим за 35 балів, в основній групі померло лише два хворих (20%), тоді як в контрольній у понад половини хворих (53,3%) вихідний рівень КІТС становив менше цієї межі. Перевірка цього припущення за критерієм Уайта виявила, що різниця вихідних рівнів КІТС між групами достовірна з p<0,01. Більші можливості щодо виживання, які виявлені в основній групі, і дозволили нам стверджувати, що попри статистичну недостовірність, летальність в основній групі під впливом інфузії перфторану дійсно зменшується.
При аналізі впливу пошкодження різних функціональних систем на тяжкість стану ми виявили, що основною патологією раннього постреанімаційного періоду є гіпоксія та порушення функціонування нервової системи. При існуючій залежності останньої від ступеня кисневого постачання можна вважати боротьбу з ішемією та гіпоксією однією з найважливіших задач раннього постреанімаційного періоду. Саме на розвязання цієї задачі і спрямовано застосування перфторану як лікарського засобу, який не тільки ліквідує гіпоксію завдяки властивості переносити кисень, але й здатен захистити мембрани клітин від кисневого ушкодження при реперфузії.
При аналізі вихідного значення КІТС в обох групах відзначено, що рівень 30 умовних одиниць є критичним для виживання, тобто хворі з рівнем, вищим за означений, мають менше шансів на виживання, ніж хворі з нижчим вихідним рівнем. Другою прогностичною ознакою є динаміка показника загальної критичності у перші шість годин після відновлення самостійного кровообігу. Відсутність зменшення цього показника в указаний термін, а тим більше його зростання, вказує на високу ймовірність летального кінця.
В основній групі у хворих, які вижили, більш низький рівень КІТС повязаний, на нашу думку, з поліфункціональною дією перфторану на всі органи та клітини. Тож менший рівень КІТС в основній групі (21,18±3,36 умов.од. проти 24,29±1,81 умов.од. в контрольній групі, p<0,05 за критерієм Уайта) через шість годин після клінічної смерті віддзеркалює пряму реакцію організму на введення препарату, а поступове зростання різниці, яке набуває статистичної достовірності (p<0,01 за критерієм Уайта) на 5-7 добу (7,56±2,56 умов.од. проти 12,05±2,36 умов.од. в контрольній групі), відображує віддалений наслідок цієї дії. При цьому у хворих основної групи наприкінці дослідження визначено нормалізацію гомеостазу, тоді як в контрольній групі ще залишались енергодефіцитні порушення (рис.1).
У померлих відмінності вихідних рівнів КІТС та їх динаміки мали певні особливості. Так, вихідний рівень КІТС у хворих основної групи був вищим (38,17±2,45 умов.од. проти 33,87±1,68 умов.од. у контрольній групі), але вже через шість годин він був нижчим за рівень контрольної групи (35,10±1,17 умов.од. проти 35,61±2,57 умов.од.). Ця різниця утримувалася до 5-7 доби. Така особливість динаміки КІТС у померлих хворих, які отримали інфузію перфторану, на нашу думку, зумовлена позитивним впливом препарату (рис.2).
У померлих хворих із основної групи, незважаючи на летальний кінець, протягом усього терміну дослідження відзначається зменшення нейродинамічної критичності у порівнянні з контрольною групою. Ми розцінюємо це як прояв підвищення потенційних можливостей відновлення нервової системи під впливом інфузії перфторану. Порушення гомеостазу, які призводять до тривалого високого рівня загальної загрозонебезпеки, на нашу думку, є основною причиною летального кінця.
Підтвердженням попереднього висновку є зменшення глибини коми у померлих в основній групі, адже значніше пригнічення свідомості на вихідному етапі (різниця 2,2 бали з достовірністю p<0,01 за критерієм Уайта) зменшується з коми ІІІ ступеня до коми ІІ ступеня. В той же час в контрольній групі глибина коми майже не змінюється, залишаючись приблизно на рівні ІІ-ІІІ ступеня. Крім того, ми виявили, що порушення свідомості на рівні коми ІІ ступеня, яке визначається у перші години після клінічної смерті, є “порогом виживання”. З більш глибокою комою вижило лише 28,6% хворих. До речі, серед померлих в основній групі не було жодного з порушенням свідомості меншим за кому ІІ-ІІІ ступеня, тоді як у контрольній групі хворих з комою ІІ ступеня та менш глибоким порушенням свідомості було 10 осіб (66% від усіх померлих в цій групі). Це ще раз доводить наявність позитивного впливу перфторану на можливість виживання хворих з досить глибоким ступенем вихідного порушення свідомості, адже в контрольній групі померли хворі з меншою глибиною коми (8,0±0,4 бала проти 5,8±0,7 бала, різниця достовірна за p<0,01 за критерієм Уайта) (табл.1).
Таблиця 1. Динаміка відновлення свідомості в групах дослідження
Група Етап
1 2 3 4 5
Вижили Основна 9,6±0,7 10,8±0,9 12,0±0,8 12,8±1,1 13,6±0,7
Примітка: * - різниця достовірна з p<0,01 за критерієм Уайта
Аналіз динаміки відновлення свідомості виявив, що в контрольній групі вона відповідає стадіям постреанімаційної хвороби. Тільки на 5-7 добу, коли за даними Є.С.Золотокриліної починається V стадія (стадія поліорганної недостатності), на відміну від очікуваного, відзначалось деяке прояснення свідомості. Відмінності в динаміці, виявлені у хворих основної групи на четвертому етапі, ми розцінюємо як доказ протинабрякової дії перфторану на тканини головного мозку, адже саме у цей час відзначається розгортання (на 2-3 добу) та зменшення (5-7 доба) набряку мозку.
Виражена різниця між вихідними рівнями пригнічення свідомості у виживших та померлих дала нам підстави вважати, що існує границя виживання, яка розмежовує хворих на тих, які можуть вижити, та тих, ймовірність виживання яких дуже низька. Цією границею ми вважаємо такий рівень показника, який знаходиться на однаковій відстані від крайніх значень довірчих інтервалів.
Розрахунок границі виживання проводився за формулою: , Де РВ - рівень виживання;
СВМП - середня величина меншого показника;
СВБП - середня величина більшого показника;
ПСВМП - помилка середньої величини меншого показника;
ПСВБП - помилка середньої величини більшого показника.
Визначивши границі виживання окремо для основної та контрольної груп, ми виявили, що вихідний рівень порушення свідомості у померлих хворих в контрольній групі перевищував “границю”, розраховану для основної групи. Це означає, що якби цим хворим було проведено інфузію перфторану, то значна кількість із них могла б вижити (рис.3).
Ми визначили, що вихідний рівень глюкози крові також може служити маркером летальності. У померлих в обох групах вихідний рівень глюкози перевищував 9,0 ммоль/л, тоді як у хворих, що вижили, він не досягав цієї межі (рис.4). Треба зазначити, що така чітка різниця виявлена нами тільки на першому етапі, тобто в перші години після відновлення самостійного кровообігу, і на наступних етапах не має прогностичної цінності.
Нами виявлено різницю і в динаміці рівня глюкози між групами у хворих, які вижили. Так, в основній групі вихідний рівень глюкози був вищим (7,83±0,94 ммоль/л проти 5,91±0,88 ммоль/л при p<0,05), але вже через 6 годин він став нижчим за контроль (7,40±0,68 ммоль/л проти 8,09±0,82 ммоль/л, p<0,01 за критерієм Уайта), і ця різниця була статистично достовірною до 5-7 доби.
Різниця у вихідних рівнях глюкози між групами у хворих, які згодом померли, поряд з більшим КІТС та вираженістю порушення свідомості вказує на більш тяжкий стан хворих, які померли, в основній групі. Отже, ми можемо зробити висновок, що завдяки перфторану межа “смертельної” вихідної тяжкості посунулась в сторону більшої вираженості пошкоджень як нервової системи, так і усього організму в цілому.
Різниця в динаміці рівня глюкози у померлих в основній групі повязана, на нашу думку, з покращенням мозкової мікроциркуляції. Саме тому через шість годин рівень глюкози у цих хворих виявився нижчим за контроль (7,68±1,10 ммоль/л проти 9,10±1,53 ммоль/л, p<0,01 за критерієм Уайта), а з кінця першої і до 2-3 доби залишався вищим з тією ж вірогідністю помилки. Більш низькі показники рівня глюкози крові в контрольній групі, з цієї точки зору, повязані з розвиненням внаслідок реперфузійного синдрому вторинної ішемії та гіпоксії, у тому числі і в підшлунковій залозі. Окрім того, внаслідок ішемії мозкових центрів може порушуватись регуляція балансу інсуліну та контрінсулярних гормонів.
При дослідженні вихідних рівнів амінотрансфераз ми не знайшли чіткої різниці між хворими, які вижили, та померлими. Вихідні рівні АЛТ в обох групах перевищували референтні величини приблизно на 50%, як у тих хворих, які вижили (0,84±0,19 мкмоль/(годину?мл) в основній та 0,84±0,25 мкмоль/(годину?мл) в контрольній групі), так і у тих, які згодом померли (0,88±0,28 мкмоль/(годину?мл) в основній групі та 0,90±0,24 мкмоль/(годину?мл) в контрольній, при p>0,05 за критерієм Уайта).
Порівняльний аналіз динаміки АЛТ на наступних етапах дослідження виявив, що в контрольній групі рівень цієї трансамінази перевищував аналогічний показник в основній групі і залишався вищим від норми протягом усього терміну дослідження і у померлих, і у тих, які вижили (хоча й не на всіх етапах ця різниця статистично достовірна). На нашу думку, це повязано з більшим пошкодженням клітин внаслідок ішемічно-реперфузійних порушень та тривалої гіпоксії при загальновизнаній терапії. При застосуванні перфторану і у хворих, які вижили, і у тих, які згодом померли, завдяки мембранопротекторній дії препарату ступінь пошкодження клітин менша, що й виражається у менших величинах АЛТ.
Нами виявлено різницю між динамікою рівнів АСТ та АЛТ у хворих, які вижили. Вже на першому етапі у хворих основної групи рівень АСТ вищий за контрольний, але відразу ж починає знижуватись, тоді як у контрольній групі він протягом першої доби продовжує зростати. Більш високий вихідний рівень АСТ в основній групі, на нашу думку, зумовлений більшим ступенем ураження клітин та їх органел. Це співвідноситься з виявленою нами більшою тяжкістю загального стану хворих цієї групи, визначеною за показниками, які аналізувались вище. Відзначене з другого етапу в основній групі зниження рівня АСТ повязане з мембранопротекторною дією перфторану.
Майже повна нормалізація АСТ у хворих основної групи, які вижили, разом з іншими контрольованими показниками вказує на високий рівень відновлення у хворих, яким проводилась інфузія перфторану в ранньому постреанімаційному періоді. Збереження підвищених рівнів АСТ та АЛТ в контрольній групі свідчить про продовження процесів руйнування клітин внаслідок реперфузійного синдрому.
В перші шість годин у померлих в обох групах відзначається динаміка рівня АСТ, подібна до динаміки цього показника у хворих контрольної групи, які вижили, і виявляється у його зростанні. Але, незважаючи на подібність, зростання рівня АСТ у хворих основної групи йде значно повільніше, що може бути зумовлено мембранопротекторною дією перфторану. Завдяки кращій, внаслідок реологічної дії перфторану, перфузії у хворих основної групи протягом наступних 18 годин відзначається вимивання АСТ з пошкоджених тканин, що й зумовлює продовження зростання показника. В цей же час в контрольній групі внаслідок розвинення реперфузійного синдрому наступає вторинна ішемія, із-за якої вимивання з тканин АСТ значно обмежується і відновлюється тільки через 2-3 доби.
Особливість постреанімаційної енцефалопатії, як хвороби, полягає в тривалому терміні реконвалесценції. Тому визначення якості життя у віддаленому періоді є невідємною частиною порівняльного аналізу варіантів інтенсивної терапії. Оскільки основною патологією в постреанімаційному періоді є пошкодження нервової системи, якість життя хворих визначається вираженістю психічних та неврологічних порушень, здатністю до активного життя в суспільстві.
За даними методики САН, у хворих обох груп у віддаленому періоді визначається незначне погіршення самопочуття та зниження активності на фоні дещо більшого зниження настрою. У той же час, за методикою Ч.Д.Спілбергера, у хворих контрольної групи визначається значно більша невротизація, ніж у хворих основної групи (60,77±0,98 бала проти 44,88±3,13 бала з p<0,01 за критерієм Уайта).
Ще значнішою виявилася різниця показників невротизації за тестом РНП. У хворих контрольної групи рівень невротизації навіть перекрив межу неврозів (-27,15±2,73 бала при межі у -26,05±5,80 бала), тоді як у хворих основної групи він був майже близький до референтних показників ( 13,50±9,13 бала при нормі за даними інституту ім.В.М.Бєхтєрєва 22,10±4,30 бала) (рис.1).
Перенесена у минулому клінічна смерть позначилася і на психопатизації хворих. Рівень психопатизації у хворих контрольної групи виявився значно ближим до рівня психопатії (-10,15±1,23 бала при межі -11,20±2,30 бала), ніж в основній групі (-3,50±4,70 бала) (рис.5).
При визначенні рівня реадаптації за шкалою ФІСР у хворих обох груп ми відмітили майже повну реадаптацію, хоча в основній групі рівень її був достовірно вищим (12,75±0,25 бала проти 11,46±0,50 бала).
Отже, підсумовуючи дані аналізу показників, досліджених у ранньому та віддаленому періодах, ми дійшли висновку, що інфузія перфторану в дозі 4-6 мл/кг у перші шість годин після відновлення самостійного кровообігу є ефективним доповненням загальновизнаної інтенсивної терапії постреанімаційної хвороби і дозволяє підвищити як ймовірність виживання, так і якість життя (І клас фармакологічних препаратів).