Вплив структурних особливостей бокових ланцюгів ароматичних сполук на фізико-хімічні параметри їх асоціації у водному розчині і на конкурентне зв"язування лігандів з ДНК. Молекулярний механізм дії гідротропних агентів нікотинаміду і кофеїну на сполуки.
Аннотация к работе
Можна сказати, що в літературі відсутні систематичні послідовні дослідження впливу структурних особливостей бокових ланцюгів ароматичних БАС на закономірності їх біологічної активності і ступінь звязування з ДНК. Підвищення біологічної активності (звязане, зокрема, із збільшенням розчинності) ароматичних БАС може бути досягнуте при їх спільному використанні з гідротропними агентами (такими як нікотинамід, кофеїн і тощо), що має важливе значення при клінічному використанні малорозчинних БАС, зокрема, вітамінів і антибіотиків. У дисертаційній роботі досліджено вплив бокових ланцюгів ароматичних БАС (фенантридінових барвників і феноксазонових речовин) на утворення асоціатів і комплексів з фрагментами ДНК у водному розчині методами одномірної і двомірної ЯМР-спектроскопії, які дозволяють одержати найбільш повну інформацію про структурні і термодинамічні параметри молекулярних комплексів у розчині. 0101U001816): “Молекулярний механізм регуляції медико-біологічної активності при комбінаційному використанні ароматичних сполук і роль гетероасоціації і конкурентного звязування ароматичних лігандів з нуклеіновими кислотами”, 2001-2003; за Міжнародним Грантом INTAS-97 31753: “Design, synthesis and testing of novel biologically-active molecules as potential drugs with sequence-specific binding to nucleic acids”, 1999-2002; за Договором про науково-технічне співробітництво СЕВНТУ з департаментом хімії Беркбек коледжу Лондонського університету (Великобританія), 1998-2003рр., за Договором про науково-технічне співробітництво СЕВНТУ з Гумбольдським університетом (Німеччина), 1999-2004 рр. Обєкт дослідження - серія синтетичних феноксазонових речовин - аналогів протипухлинного антибіотика актиноміцину D: актиноцил-біс-(2-діметиламіноетил) амід (ACTII), актиноцил-біс-(3-діметиламінопропил) амід (ACTIII), актиноцил-біс-(4-діметиламінобутил) амід (ACTIV) і актиноцил-біс-(5-діметиламінопентил) амід (ACTV), що містять відповідно 2,3,4 і 5 CH2 груп у бокових ланцюгах феноксазонового хромофора, фенантридінові барвники (бромістий етидій і його азидо-аналоги: моноазид (EMB) і діазид (EDC) етидію), антрацикліновый антибіотик дауноміцин (DAU), кофеїн (CAF), нікотинамід (NA) (вітамін PP), рібофлавин-мононуклеотид (RMN) і фрагмент ДНК - дезоксітетрануклеотид 5?-d(TPGPCPA).Розглянуто вплив структурних особливостей бокових ланцюгів ароматичних БАС на їх медико-біологічну активність при комплексоутворенні з ДНК на прикладі двох груп ароматичних речовин, що мають різні біологічні властивості: фенантридінових барвників бромистого етидію (EB) і його азидо-аналогів моно-(EMB) і діазиду (EDC) етидію, що відрізняються будовою бокових ланцюгів, і феноксазонових сполук - протипухлинного антибіотика актиноміцину D і його синтетичних похідних. Проаналізовано зміну біологічної активності (звязану, зокрема, зі збільшенням розчинності) ароматичних БАС при їх спільному використанні з гідротропними агентами, що має важливе значення при клінічному використанні малорозчинних БАС (зокрема, вітамінів і антибіотиків.) Як приклад, розглянуто солюбілізуючу дію гідротропного агента нікотинаміду на малорозчинний вітамін В2 (рібофлавін). Представлено загальну схему ЯМР - дослідження процесів молекулярного комплексоутворення в розчині, що включає в себе аналіз процесів самоасоціації, гетероасоціації і комплексоутворення ДНК із лігандом, при цьому аналіз кожного процесу може бути метою як окремого дослідження, так і бути одним з етапів при дослідженні конкурентного звязування ароматичних БАС із ДНК. Структурні і термодинамічні параметри асоціації ароматичних молекул барвників, антибіотиків і вітамінів, досліджених у дисертаційній роботі, були отримані на основі аналізу експериментальних концентраційних і температурних залежностей протонних хімічних зсувів молекул. *) при розрахунку К використовувалася димерная модель протонних хімічних зсувів молекул з використанням базової аналітичної моделі гетероасоціації, відповідно до наступної схеми взаємодії ароматичних молекул у розчині: (2) де КА, KP і Kh - рівноважні константи самоасоціації антибіотика і барвника і їх гетероасоціації, відповідно.Проведено аналіз впливу бокових ланцюгів БАС - фенантридінових барвників, - азидо-аналогів бромистого етидію (модельна система) на процеси само-, гетероасоціації з антибіотиком дауноміцином і конкурентного звязування ароматичних лігандів з олігомером ДНК. Показано, що послідовна заміна бокових аміногруп фенантридінового хромофора на азидогрупи виражається в істотній зміні параметрів асоціації ароматичних молекул і їх конкурентного звязування з олігомером ДНК. Вперше досліджено самоасоціацію ароматичних молекул фенантридінових барвників моноазида (ЕМВ) і діазида (EDC) етидію та їх гетероасоціацію з антибіотиком дауноміцином методом одномірної та двомірної гомоядерної ЯМР - спектроскопії. Визначено структурні та термодинамічні параметри реакцій само-і гетероасоціації і розраховано найбільш імовірні просторові структури 1:1 димерів EMB і EDC і 1:1 EMB - DAU і EDC - DAU гетерокомплексів