ВИЧ-инфекция как одна из важнейших медико-социальных проблем современности. Особенности иммунопатогенетических механизмов ВИЧ-инфекции, формирующихся при инфицировании различными субтипами (А и G). Оценка эффективности использования иммуномодуляторов.
Аннотация к работе
Цель исследования: Выявление особенностей иммунопатогенетических механизмов ВИЧ-инфекции, формирующихся при инфицировании различными субтипами (А и G), определение факторов, обуславливающих формирование различных вариантов скорости прогрессирования заболевания, тяжести его течения в различные временные периоды инфицирования, а также разработка показаний и оценка возможности и эффективности использования иммуномодуляторов как в терапевтических, так и в превентивных целях. Выявить девиации процессов активации, дифференцировки, пролиферации, апоптоза и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток у инфицированных различными субтипами (А и G) вируса иммунодефицита человека за 12-летний период наблюдения в динамике развития инфекционного процесса. Выявлены изменения этапов активации, дифференцировки, пролиферации и эффекторных функций в формировании адаптивного иммунного ответа у больных, инфицированных субтипом А вируса иммунодефицита человека при переходе из стадии ГЛАП в пре-СПИД и СПИД, инфицированных в период 1996-2001 г. г. и в период 2002-2007г. г. а также особенности при быстром или медленном варианте прогрессирования инфекционного процесса. У больных, инфицированных в период 1996-2001г. г. субтипом G ВИЧ с быстрым вариантом течения инфекционного процесса, критериями быстрого прогрессирования являются повышенная уже на ранних стадиях инфекционного процесса готовность к апоптозу, нарушение этапов пролиферации и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток. Ведущим в формировании адаптивного иммунного ответа больных, инфицированных в период 1996-2001 гг. субтипом G с медленным вариантом прогрессирования является на ранних этапах заболевания нарушение процессов дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток и только на более поздних стадиях - нарушение процессов апоптоза и эффекторных функций.У больных, инфицированных в период 1996-2001г. г. субтипом G вируса иммунодефицита человека, с быстрым вариантом течения заболевания, критериями быстрого прогрессирования являются повышенная уже на ранних стадиях инфекционного процесса готовность к апоптозу, нарушение этапов пролиферации и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток. Для адаптивного иммунного ответа больных, инфицированных в период 2002-2007 г. г. субтипом G с быстрым вариантом течения характерно уже в стадии ГЛАП нарушение этапа пролиферации с выраженным изменением активационных и дифференцировочных потенциалов ИКК. Для параметров иммунного статуса больных, инфицированных в период 1996-2001г. г. субтипом G с медленным вариантом прогрессии характерно на ранних этапах заболевания нарушение этапов дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток и только на более поздних стадиях - нарушение процессов апоптоза и эффекторных функций. У пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., особенностями адаптивного иммунного ответа являются более выраженные нарушения процессов поздней активации, дифференцировки, повышенной готовности к апоптозу, эффекторных функций и процессов элиминации. Иммунопатологические сдвиги, выявленные у больных, инфицированных субтипом А в период 2002-2007 г. г. с быстрым вариантом течения заболевания, уже в стадии ГЛАП характеризуются, кроме нарушения этапов активации, дифференцировки и пролиферации, также нарушением процессов активации ИКК.
Вывод
При анализе параметров иммунной системы у больных, инфицированных субтипом G и субтипом А с разной скоростью прогрессии инфекционного процесса выявлены некоторые различия в формировании адаптивного иммунного ответа.
1. Сопоставительный анализ параметров иммунного статуса больных, инфицированных субтипами G и А при быстром варианте прогрессии ВИЧ-инфекции
При сопоставительном анализе параметров иммунного статуса больных, инфицированных субтипом G с быстрым вариантом прогрессии (подгруппа 1А) и больных, инфицированных субтипом А с быстрым вариантом прогрессии (подгруппа 1Б) в стадии ГЛАП выявлено: У больных подгруппы 1А наиболее значимым является повышение количества CD95 - (9,55±1,5%, 0,3±0,02·109), по сравнению с подгруппой 1Б (7,5±1,0%, 0,03±0,005·109 соответственно), что свидетельствует о повышенной готовности ИКК к апоптозу у больных подгруппы 1А. Свидетельством нарушения этапов дифференцировки у больных обеих подгрупп являются процессы субпопуляционного перераспределения (достоверно значимое снижение количества CD4 - 42,2±2,9%, 0,48±0,07·109 и 40,5±2,5%,0,45±0,09·109соответственно; CD16 -8,86±1,65%, 0,12±0,008·109 и 8,0±1,67%, 0,08±0,004·109 соответственно, более выраженное в абсолютных значениях в подгруппе 1Б, повышение CD8 - (31,3±3,9%, 0,8±0, 19·109 и 35,25±2,13%, 0,5±0,05·109 соответственно, более выраженное в абсолютных значениях в подгруппе 1Б), приводящие к инверсии ИРИ в обеих подгруппах (1,3±0,09 и 1,15±0,02 соответственно). Снижение ИС в РБТЛ с ФГА (38,0±2,33 и 40,03±3,02 соответственно) верифицирует нарушение этапов пролиферации в динамике иммунного ответа у больных обеих подгрупп. О нарушении эффекторных и элиминационных функций свидетельствуют активация синтеза иммуноглобулинов у больных подгруппы 1А - IGA (2,02±0,17 г/л), IGM (1,69±0,05г/л); и в подгруппе 1Б IGG - (12,5±1,4 г/л). Количество ЦИК достоверно увеличено в обеих подгруппах (167,3±28,4 у. е и 143,3±12,3у. е.)
Таким образом, у больных, инфицированных субтипом G и субтипом А с быстрым вариантом течения заболевания, уже в стадии ГЛАП выявлено нарушение этапов активации, пролиферации, эффекторных функций и процессов апоптоза. Однако у больных, инфицированных субтипом G, более выражены процессы готовности к апоптозу, а у больных, инфицированных субтипом А - этапы дифференцировки иммунокомпетентных клеток.
При переходе в стадию пре-СПИД в подгруппе 1Б выявлено снижение количества CD3 -лимфоцитов по сравнению с подгруппой 1А (48,5±5,08%, 0,53±0,1·109 и 49,6±5,6%, 0,6±0,12·109 соответственно); существенное перераспределение субпопуляционного состава Т-клеточного звена иммунной системы, свидетельствующее о нарушении этапов дифференцировки (достоверное снижение CD4 - в обеих подгруппах: 30,03±1,1%, 0,35±0,04·109 и 32,1±2,1%, 0,31±0,02·109 соответственно; увеличение количества CD8 - (39,7±3,9%, 0,49±0,15·109 и 35,3±3,81%, 0,49±0,08 ·109соответственно), следствием чего явилось значительное снижение ИРИ (0,76±0,03 и 0,91±0,03 соответственно), более выраженное в подгруппе 1А. Кроме того, количество CD95 - лимфоцитов достоверно повышено в подгруппе 1А (5,7±0,5%, 0,4±0,005·109). Нарушение этапа активации иммунокомпетентных клеток верифицируется тенденцией к снижению количества лимфоцитов с фенотипом HLA DR в обеих подгруппах (10,5±1,22%, 0,11±0,01·109 и 12,56±2,4%, 0,06±0,008·109 соответственно). Выявленное снижение индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА (31,3±2,02 и 32,0±2,84 соответственно) свидетельствует о нарушении этапов пролиферации. Поликлональная активация иммуноглобулинов IGA (2,2±0,1 г/л и 2,16±0,17 г/л соответственно) и IGM (1,33±0,05г/л и 1,36±0,09 г/л), увеличение количества ЦИК (188,05±20,3у. е. и 155,2±18,8у. е.). в обеих подгруппах верифицируют нарушение эффекторных и элиминационных функций.
Описанные процессы свидетельствуют об однонаправленном нарушении формирования адаптивного иммунного ответа в стадию пре-СПИД у больных, инфицированных субтипами G и А. Однако, в стадии пре-СПИД, как и в стадии ГЛАП, у больных, инфицированных субтипом G, превалируют процессы повышенной готовности к апоптозу, а также нарушения этапов активации, дифференцировки, эффекторных и элиминационных функций иммунокомпетентных клеток в обеих группах.
В стадии СПИД также не отмечается существенных различий в формировании адаптивного иммунного ответа у больных, инфицированных субтипом G и субтипом А: продолжается снижение количества CD3 - в обеих подгруппах (44,5±5,5%, 0,61±0,16 и 42,6±5,16%, 0,62±0,13·109), CD4 - (14,02±2,0%, 0,24±0,04·109 и 13,8±1,05%, 0,16±0,01·109); повышение CD8 -лимфоцитов, более выраженное в подгруппе 1А (48,02±3,0% и 37,5±3,5% соответственно), следствием чего является неуклонное падение ИРИ в обеих подгруппах (0,29±0,02 и 0,39±0,04 соответственно), более выраженное в подгруппе 1А. Кроме того, необходимо отметить значительное снижение количества CD16 - в подгруппе 1А (4,5±0,95%, 0,09 ±0,02·109) и увеличение - в подгруппе 1Б (17,9±2,9%, 0, 19±0,07·109).
Количество CD20 - в подгруппе 1А (3,5±1,5%, 0,06±0,01·109) снижено по сравнению с подгруппой 1Б (6,4±1,15%, 0,12±0,06·109), количество CD95 -лимфоцитов увеличено в подгруппе 1А по сравнению с подгруппой 1Б (8,9±1,7% и 6,9 ±1,3% соответственно), что свидетельствует о нарушении процессов дифференцировки ИКК. Отмечается также снижение индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА в обеих подгруппах (21,0±2,9и18,0±1,44), что характеризует нарушение этапа пролиферации в динамике иммунного ответа. Отмечается также поликлональная активация синтеза IGA в обеих подгруппах (2,4±0,2 г/л и 2,24±0,19 г/л соответственно), IGM (1,35±0,07 г/л и 1,43±0,09 г/л), Ig G (13,3±1,2 г/л и 13,45±1,57 г/л), а также ЦИК (161,8 ±22,9у. е и 175,8 ±13,9 у. е.), свидетельствующее о нарушении эффекторных и элиминационных функций иммунокомпетентных клеток.
Таким образом, у больных, инфицированных субтипом G и субтипом А с быстрым вариантом течения заболевания, уже в стадии ГЛАП выявлено нарушение этапов активации, пролиферации, эффекторных функций и процессов апоптоза. Однако у больных, инфицированных субтипом G, более выражены процессы нарушения апоптоза, а у больных, инфицированных субтипом А - этапы дифференцировки иммунокомпетентных клеток. В стадию пре-СПИД в обеих подгруппах выявлены дальнейшие нарушения этапов активации, дифференцировки, эффекторных и элиминационных функций ИКК. В стадии СПИД иммунопатологические нарушения более выражены у больных, инфицированных субтипом G: в этой подгруппе более выражены нарушения этапов дифференцировки, верифицируемое субпопуляционным нарушением в динамике формирования иммунного ответа, более выраженным падением ИРИ; большей интенсивностью процессов апоптоза; а также выявлены нарушения в обеих подгруппах этапов пролиферации и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток.
На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что в стадии СПИД при инфицировании субтипом G в динамике формирования иммунного ответа в большей степени выражена супрессорная активность, более выражено падение ИРИ, большая несостоятельность клеток, обладающих противовирусной активностью.
2. Сопоставительный анализ параметров иммунного статуса больных, инфицированных субтипами G и А при медленном варианте течения ВИЧ-инфекции.
У больных, инфицированных субтипами G и А, с медленным вариантом течения заболевания, в стадии ГЛАП у больных обеих подгрупп выявлено субпопуляционное перераспределении Т-клеточного звена иммунной системы: снижение количества CD4 - (43,0±3,0%, 0,5±0,02·109 и 41,9±5,97%, 0,7±0,16·109 соответственно); увеличение количества CD8 - (30,5±3,5%, 0,46±0,08·109 и 33,4±3,2%, 0,47±0,09·109соответственно); так же нет существенной разницы в показателе ИРИ - выявлено его снижение в обеих подгруппах (1,4±0,3 и 1,28±0,03 соответственно), что свидетельствует о нарушении этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Снижение индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА (37,5±2,1 и 39,5±2,9), выраженное у больных обеих подгрупп, свидетельствует о нарушении процессов пролиферации. Кроме того, у больных, инфицированных субтипом А, выявлена большая сохранность цитотоксических лимфоцитов по сравнению с больными, инфицированными субтипом G, (CD16 - 12,0±1,6%,0,18±0,04 ·109 и 8,01±1,0%, 0,12±0,02·109 соответственно) и количества лимфоцитов, несущих активационные маркеры HLA DR (17±1,4%, 0,13±0,007 ·109 и 13,4±1,3%, 0,08±0,01 ·109 соответственно). Количество CD95 - в обеих подгруппах одинаково (4,48±1,0%, 0,2±0,003·109 и 4,0±1,25%,0,05·109соответственно). О более выраженных нарушениях эффекторных функций в динамике иммунного ответа у больных, инфицированных субтипом А по сравнению с больными, инфицированными субтипом G, свидетельствует содержание IGA (2,4±0,16 г/л и 1,78±0,17 г/л); количество ЦИК увеличено в обеих подгруппах одинаково (142±22,4у. е. и 146 ±19,9у. е. соответственно).
Таким образом, в стадии ГЛАП у больных обеих групп выявлены нарушения этапов дифференцировки, пролиферации и готовности к апоптозу иммунокомпетентных клеток. У больных, инфицированных субтипом G, иммунопатологические сдвиги в динамике иммунного ответа выражены более значительно в связи с нарушением, кроме того, также этапов активации и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток
В стадии пре-СПИД в обеих подгруппах отмечаются однонаправленные иммунопатологические сдвиги: снижение количества CD3 - (48,5±5,5%, 0,74±0,17·109 и 47,6±5,07%, 0,7±0,15·109 соответственно), CD4 - (35,3±3,5%, 0,32±0,09·109 и 37,4±2,3%, 0,36±0,07 ·109соответственно). Количество CD8 - у больных обеих подгрупп увеличено - (33,0±2,02% и 35±3,4% соответственно). Следствием подобного субпопуляционного перераспределения явилось достоверное снижение ИРИ в обеих подгруппах (1,06±0,18 и 1,03±0,03 соответственно). У больных, инфицированных субтипом G, повышено по сравнению с группой больных, инфицированных субтипом А, количество CD16 - (16,02±1,0%, 0,2±0,11·109 и 10,3±1,0 и 0,14±0,001·109соответственно). Количество CD95 лимфоцитов достоверно повышено в обеих группах (5,3±1,3%, 0,3±0,04·109и 4,7±1,2%, 0,2±0,002·109). Нарушение пролиферативной активности лимфоцитов в обеих подгруппах верифицируется снижением индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА (37,5±2,1 и 34,7±2,03 соответственно). Однонаправленное распределение повышения уровней иммуноглобулинов IGA (1,78±0,17 г/л и 1,99±0,26 г/л соответственно), IGM (1,26±0,06 г/л и 1,33±0,08г/л), IGG (12,2±1,8 г/л и 12,3±1,88· г/л соответственно) и количества ЦИК (143,07±22,4 у. е. и 168,6±18,6 у. е. соответственно), что верифицирует нарушение эффекторных функций ИКК в динамике иммунного ответа у больных обеих подгрупп.
Иммунопатологические сдвиги в формировании адаптивного иммунного ответа у больных обеих групп свидетельствуют о нарушении этапов дифференцировки, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток. Кроме того, у больных, инфицированных субтипом G, в стадию пре-СПИД выявлено снижение, по сравнению с подгруппой больных, инфицированных субтипом А, количества лимфоцитов с фенотипом HLA DR (5,0 ±1,4%, 0,03±0,003·109 и 11,08±1,08%, 0,05±0,007·109соответственно), свидетельствующее о нарушении этапа активации ИКК в динамике иммунного ответа у больных этой подгруппы, а также о более выраженной активации лимфоцитов, участвующих в формировании противовирусного иммунитета.
В стадии СПИД выявлено, что количество CD4 - имеет однонаправленное распределение и продолжает неуклонно снижаться - (17,4±3,2%, 0,26±0,04·109 и 20,6±2,23%, 0,31±0,03·109соответственно), а количество CD8 - (49±3,02%, 1,1±0,15·109 и 37,4±3,15%, 0,59±0,09·109 соответственно) - увеличиваться, но более выражено - у больных, инфицированных субтипом G. Выявленные субпопуляционные перераспределения повлекли за собой значительное снижение ИРИ в обеих подгруппах (0,35±0,17 и 0,55±0,03 соответственно), более выраженное у больных, инфицированными субтипом G. Кроме того, отличительной чертой у больных, инфицированных субтипом G, по сравнению с подгруппой больных, инфицированных субтипом А, является снижение количества CD16 - (4,5±1,0%, 0,09±0,02·109 и 12,0±1,6 и 0,18±0,04·109 соответственно) и количества CD20 -лимфоцитов (3,5±1,5%, 0,06±0,01·109 и 7,25±1,04%, 0,11±0,009 ·109 соответственно). В обеих подгруппах увеличена готовность ИКК к апоптозу (CD95 - (4,9±1,3%, 0,2±0,003 ·109 и 4,0±1,25%, 0,2±0,003·109 соответственно). Отмеченные иммунопатологические сдвиги характеризуют нарушение этапов дифференцировки и процессов апоптоза. Не выявлено существенных различий в параметрах ИС в РБТЛ с ФГА - в обеих подгруппах регистрируется значительное снижение (24,8±2,18 и 26,1±2,7), свидетельствующее о дальнейшем нарушении процессов пролиферации. Кроме того, у больных обеих подгрупп отмечается однонаправленные иммунопатологические сдвиги в гуморальном звене - поликлональная активация всех трех классов иммуноглобулинов: IGA (2,16±0,13 г/л и 2,44 г/л±0,16г/л соответственно), Ig М (1,43±0,14 г/л и 1,6±0,18 г/л), IGG (13±1,9 г/л и 13,7±1,64 г/л соответственно) и ЦИК (146,1±20,5 у. е. и 256,5±21 у. е.), что свидетельствует также о нарушении эффекторных и элиминационных функций ИКК.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что у больных, инфицированных субтипом G и субтипом А отмечаются однонаправленные иммунопатологические сдвиги, характеризующие нарушение этапов дифференцировки, пролиферации, апоптоза и эффекторных функций. Однако, у больных, инфицированных субтипом G, отмечаются более выраженные иммунопатологические процессы - субпопуляционное перераспределение, верифицируемое увеличением клеток с супрессорно-цитотоксической активностью, снижением количества клеток с противовирусной активностью, увеличением количества лимфоцитов, несущих маркер повышенной готовности к апоптозу, что свидетельствует о более выраженных нарушениях этапов активации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток у больных этой подгруппы.
3. Особенности формирования адаптивного иммунного ответа при инфицировании субтипами А и G ВИЧ-1 в различные годы и в зависимости от скорости прогрессии заболевания
3.1 Анализ показателей иммунного статуса больных подгруппы 1А (период наблюдения 1996-2001г. г.) и подгруппы 2 А (период наблюдения 2002-2007г. г.), инфицированных субтипом G, с быстро прогрессирующим вариантом течения заболевания
Анализ параметров иммунного статуса ВИЧ-инфицированных субтипом G больных с быстрым вариантом прогрессии, указывает на существенные различия в иммунном ответе у больных, инфицированных в различные периоды времени.
В стадии ГЛАП при изучении субпопуляционного распределения лимфоцитов отмечается снижение уровня CD4 -лимфоцитов в обеих исследуемых подгруппах (42,2±2,9%, 0,48±0,07·109 и 44,5±2,8%, 0,53±0,03·109 соответственно). Количество CD8 - повышено в обеих исследуемых подгруппах (31,3±3,9%, 0,8±0, 19·109 и 37,8±3,5%, 0,98±0,2·109 соответственно), однако в большей степени - у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., что повлекло за собой инверсию ИРИ - выявлено снижение (1,35±0,09 и 1,17±0,08 соответственно); более выраженное у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. В обеих подгруппах регистрируется снижение количества лимфоцитов, несущих маркер HLA DR - (12,7±1,04%, 0,06±0,008·109 и 10,0±1,1%, 0,16 г/л0,03±0,001·109 соответственно). Наиболее существенные изменения выявлены в количестве CD95 -лимфоцитов - отмечается достоверно значимое их увеличение в обеих исследуемых подгруппах (9,55±1,5%, 0,3±0,02·109 и 5,2±1,63%, 0,11±0,02·109 соответственно), более выраженное у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. Нарушаются процессы пролиферации лимфоцитов - ИС в РБТЛ с ФГА достоверно снижен в обеих исследуемых подгруппах, особенно у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. (38,0±2,33 и 28,0±3,1 соответственно). Выявлено также снижение количества CD20 - (6,9±1,7%, 0,08±0,007·109 и 3,67±0,63%, 0,04±0,005·109), наиболее выраженное в подгруппе 2А, активация синтеза иммуноглобулинов IGA (2,02±0,17 г/л и 2,24±0,13 г/л соответственно) IGM (1,1±0,09 г/л и 1,69±0,05 г/л); Ig G: (10,5±0,9 г/л; и 12,7±1,3 г/л соответственно), выраженное в большей степени у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. Количество ЦИК увеличено в обеих подгруппах (167,3±28,4 у. е. и 140,5±15,4 у. е. соответственно). При исследовании нейтрофильного звена отмечается сохранность функциональной активности иммунокомпетентных клеток в НСТ-тесте с истощением адаптационных резервов в обеих подгруппах (К стим. - 1,43±0,09 и 1,49±0,16 соответственно).
Таким образом, уже в стадии ГЛАП выявляются различия в формировании адаптивного иммунного ответа, заключающиеся в большей его супрессии при инфицировании в поздние годы.
В стадии пре-СПИД выявлено в обеих подгруппах снижение CD3 - (48,5±5,6%, 0,53±0,12·109 и 50,5±5,5%, 0,65±0,15·109 соответственно); CD4 -лимфоцитов (30,03±1,1%, 0,35±0,04·109 и 28,02±1,0%, 0,3±0,06·109соответственно), увеличение CD8 - (39,7±3,9%, 0,49±0,15·109; и 36,5±3,5%, 0,47±0,04·109 соответственно), следствием чего является инверсия ИРИ (0,77±0,5 и 0,75±0,6 соответственно). В подгруппе пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., повышено количество CD16 - по сравнению с подгруппой больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. (20,02±2,2%, 0, 19±0,03·109 и 13,1±1,64%, 0,11±0,004·109 соответственно). Однако процессы поздней активации в большей степени сохранны у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. (HLA DR -10,5±1,22%, 0,11±0,01·109 и 16,02±1,1%, 0,09±0,009·109 соответственно). Отмечается достоверное увеличение количества CD95 -лимфоцитов в обеих исследуемых подгруппах (5,9±0,5%, 0,4±0,005·109 и 4,1±0,6%, 0,1±0,003·109 соответственно). Выявлено снижение ИС в РБТЛ с ФГА в обеих исследуемых подгруппах (31,3±2,02 и 15,0±1,25 соответственно), однако, наиболее выражена супрессия процессов пролиферации у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. Количества CD20 - увеличено в подгруппе у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. по сравнению с подгруппой 1А (11±1,1%, 0,15±0,002·109 и 6,8±1,5%, 0,08±0,006·109 соответственно), при сопоставлении выявляется статистически достоверная разница. Содержание IGA и IGM достоверно повышены в обеих группах - (IGA: 2,2±0,1 г /л и 2,24±0,13г/л; IGM: - 1,33±0,05 г/л и 1,53±0,06 г/л соответственно), однако у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., синтез IGM и IGG выше, чем у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. (IGG 13,4±1,4 г/л и 10,0±0,2 г/л соответственно). Количество ЦИК достоверно увеличено в обеих исследуемых группах (188,05±20,3 у. е. и 161,3±25 у. е. соответственно).
Таким образом, в стадии пре-СПИД выявляется существенные статистически достоверные различия в адаптивном иммунном ответе у лиц, инфицированных в различные годы. Так, при инфицировании в более поздние сроки отмечены большее количество цитотоксических лимфоцитов, большая напряженность гуморального звена, что документируется более активным синтезом IGM и IGG, свидетельствующее о продолжающихся сохраняться нарушениях межклеточной кооперации.
В стадии СПИД показатели иммунного статуса больных обследуемых подгрупп становится еще более разноплановыми. Количество CD3 -лимфоцитов продолжает снижаться в обеих подгруппах (30,5±5,5%, 0,43±0,16·109; и 32,2±5,09%, 0,48±0,2·109 соответственно). Наиболее значимые изменения происходят в субпопуляционном перераспределении лимфоцитов: количество CD4 - снижается достоверно значимо в обеих исследуемых подгруппах (14,02±2,02%, 0,21±0,04·109; и 12,2±1,22%, 0, 19±0,05·109 соответственно), а количество CD8 -лимфоцитов повышается в обеих подгруппах (44,02±3,0%, 0,91±0,15·109 и 45,8±4,7%, 0,85±0,07·109 соответственно) Следствием этих процессов является снижение ИРИ в обеих исследуемых подгруппах (0,31±0,07 и 0,26±0,02 соответственно). Количество CD16 - достоверно значимо увеличено в подгруппе 2А по сравнению с группой 1А (11,4±1,3%, 0,17±0,04·109 и 4,5±0,95%, 0,17±0,04·109), следствием чего явились статистически достоверно значимые изменения показателя при сравнении в подгруппах. Выраженные изменения выявлены и при исследовании процессов пролиферации - ИС в РБТЛ с ФГА снижен в обеих исследуемых подгруппах, но особенно - в подгруппе 2А (21,0±1,9 и 16,4±1,1соответственно). Достоверно повышено количество CD95 - в обеих подгруппах, но более - в подгруппе 1А (6,9±1,3%, 0,4±0,005·109 и 2,3±0,8%, 0,1±0,003·109 соответственно). Количество CD20 -лимфоцитов снижено в подгруппе 1А по сравнению с подгруппой 2А (3,5±1,5%, 0,06±0,01·109 и 6,7±1,2%, 0,12±0,006·109соответственно), что повлекло достоверно значимые изменения этого показателя при сопоставлении в подгруппах. В стадии СПИД наблюдается поликлональная активация синтеза иммуноглобулинов в обеих исследуемых подгруппах: количество IGA достоверно повышено в обеих подгруппах (2,4±0,2 г/л и 2,46±0,7 г л соответственно), так же, как и количество IGM (1,35±0,07 г/л и 1,79±0,09 г/л) и Ig G (13,3±1,2 г/л и 12,9±1,9 г/л). Количество ЦИК достоверно значимо повышено в обеих исследуемых подгруппах, но в подгруппе 2А их количество выше (161,8±20,9 у. е. и 199,6±61,7 у. е.). Анализ нейтрофильного звена показал снижение функциональной активности нейтрофилов в НСТ-тесте стимулированном в обеих исследуемых подгруппах (147,6±24,3 у. е. и 140,1±11,03 у. е. соответственно) с истощением адаптационных ресурсов иммунокомпетентных клеток (К стим.: 1,4±0,21 у. е. и 1,3±0,19 у. е. соответственно).
Таким образом, у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., в стадии СПИД различия в интенсивности адаптивного иммунного ответа продолжают сохраняться. Наиболее отчетливо это проявляется в выраженности процессов пролиферации, гиперактивности гуморального звена и нарушении элиминационных функций иммунокомпетентных клеток.
Резюмируя, следует заключить, что уже в стадии ГЛАП выявляются различия в формировании адаптивного иммунного ответа у больных, инфицированных в разные годы. Выявленные нарушения процессов дифференцировки, пролиферации, эффекторных и элиминационных функций иммунокомпетентных клеток, более выраженные у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., свидетельствуют о наибольшей степени нарушения параметров иммунной системы у ВИЧ-инфицированных субтипом G в более поздние годы.
3.2 Анализ показателей иммунного статуса больных подгруппы 1А (период наблюдения 1996-2001г. г.) и подгруппы 2 А (период наблюдения 2002-2007г. г.), инфицированных субтипом G, с медленно прогрессирующим вариантом течения заболевания
В стадии ГЛАП выявлено, что у больных обеих подгрупп наблюдается снижение количества CD4 -, более выраженное в подгруппе 1А (43,0±3,0 и 0,65±0,02·109и 41,9±3,0% и 0,63±0,09·109соответственно). Содержание CD8 -лимфоцитов статистически достоверно повышено в обеих подгруппах (30,5±3,5%, 0,46±0,08·109 и 30,6±2,6%, 0,52±0,06·109 соответственно), что повлекло за собой снижение ИРИ (1,4±0,3 и 1,28±0,6 соответственно). Количество HLA DR -лимфоцитов в подгруппе 2А повышено по сравнению с подгруппой 1А (20,5±1,4%, 0,16±0,009·109 и 17,0±1,4%, 0,13±0,007·109 соответственно), что подтверждается статистически значимыми изменениями при сравнении этого показателя в подгруппах между собой. Количество CD95 - повышено в обеих подгруппах (4,48±1,0%, 0,2±0,003·109 и 7,0±1,2%, 0,25±0,02·109 соответственно), однако, в подгруппе 2А - более выраженное, что подтверждается статистически при сравнении между собой. Нарушаются также процессы пролиферации лимфоцитов, что верифицируется снижением ИС в РБТЛ с ФГА в обеих исследуемых подгруппах, более выраженное у больных группы 1А (37,5±2,1 и 45,5±3,7 соответственно).
При анализе гуморального иммунного ответа у больных исследуемых подгрупп выявлено, что количество CD20 -лимфоцитов в подгруппе больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. выше, чем у больных из подгруппы у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. (8,5±1,5%, 0,08±0,007·109и 5,1±1,5%,0,04±0,005·109); отмечается активация синтеза иммуноглобулинов классов IGA (1,78±0,17г/л и 1,99±0,48г/л соответственно) и IGM (1,26±0,06 г/л и 1,99±0,48 г/л), имеющая более высокие значения у больных подгруппы 2А, что статистически достоверно верифицируется при сопоставлении этих показателей в подгруппах между собой. Выявлено значительное повышение содержания ЦИК в сыворотке больных обеих подгрупп (142,07±22,4 у. е, и 185,3±15,1у. е. соответственно), с преимущественным увеличением их количества у больных подгруппы 2А. При сравнении этого показателя в подгруппах отмечается статистически достоверные различия.
Таким образом, у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., особенности адаптивного иммунного ответа в стадии ГЛАП заключаются в более выраженном напряжении процессов поздней активации, увеличенной готовности ИКК к апоптозу, более выраженной степени гипериммуноглобулинемии и более выраженными нарушениями процессов элиминации
В стадии пре-СПИД при анализе субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток отмечается достоверное снижение в обеих подгруппах количества CD4 - (35,3±3,5%, 0,32±0,09 и 37,4±2,0%, 0,36±0,08·109 соответственно) и повышение CD8 - (33,0±2,02%, 0,41±0,03·109 и 37,4±2,7%, 0,58±0,03·109 соответственно). Следствием подобного перераспределения явилось достоверное снижение ИРИ у больных обеих подгрупп (1,07±0,18 и 1,03±0,2 соответственно). Также в обеих подгруппах снижено количество лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR - (5,0±1,4%, 0,03±0,003·109 и 5,3±1,3%, 0,01±0,001·109). Более выраженная сохранность клеток, обладающих цитотоксическим потенциалом, отмечается у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. (CD16 - 16,02±1,0%, 0,2±0,01·109 и 10,2±1,2%, 0,1±0,01·109 соответственно), что подтверждается достоверно значимой разницей этих показателей при сравнении. Готовность лимфоцитов к апоптозу повышается в обеих подгруппах, однако, в подгруппе 1А этот показатель выше, чем в подгруппе 2А и имеет достоверно значимое различие при сравнении в подгруппах (5,3±1,3%, 0,3±0,04·109 и 3,57±0,9 %, 0,2±0,03·109соответственно). ИС в РБТЛ с ФГА снижен в обеих подгруппах (30,7±2,03 и 33,0±2,5 соответственно). В обеих подгруппах увеличен синтез Ig А (2,04±0,2г/л и 2,12±0,5 г/л соответственно), Ig М (1,36±0,04 г/л и 1,59±0,2 г/л соответственно), Ig G (13±1,8 г/л; 14,1±1,8 г/л соответственно), а также ЦИК - (148,8±22,8 у. е; и 175,3±15,02 у. е соответственно). При исследовании нейтрофильного звена отмечается напряженность функциональной активности нейтрофилов, верифицируемая в НСТ-тесте спонтанном (117±24,0у. е. и 120±14,8 у. е. соответственно) в сочетании со снижением в НСТ-стимулированном (161,9±31,9 у. е. и 171±29,2 у. е. соответственно) и истощением адаптационных ресурсов ИКК в обеих подгруппах (1,38±0,15 и 1,42±0,11у. е. соответственно).
Таким образом, следует подчеркнуть, что, если в адаптивном иммунном ответе в стадии ГЛАП отмечались выраженные различия в основных функциональных характеристиках иммунокомпетентных клеток, то в стадию пре-СПИД эти различия нивелировались, за исключением более выраженных нарушений в содержании цитотоксических лимфоцитов у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г.
При анализе показателей иммунного статуса в стадии СПИД отмечается снижение количества CD3 -лимфоцитов в обеих исследуемых подгруппах (42,5±5,5%, 0,77±0,13·109 и 41,2±5,7%,0,6±0,12·109 соответственно), CD4 - (17,4±3,2%, 0,26±0,03·109 и 15,0±2,0%, 0,24±0,03·109 соответственно). Количество CD8 -лимфоцитов достоверно повышено в обеих подгруппах (49,0±3,02%, 1,1±0,15·109 и 47,7±3,9%, 0,72±0,04·109 соответственно), отмечается статистически достоверное снижение ИРИ в обеих подгруппах (0,35±0,17 и 0,31±0,11соответственно). Значительно увеличено количество CD16 -лимфоцитов в подгруппе 2А по сравнению с подгруппой 1А (13,5±1,8%, 0,3±0,02·109 и 4,5±1,0%, 0,09±0,02·109 соответственно) ; а также CD95 - (4,9±1,3%, 0,2±0,003·109 и 7,5±0,75%, 0,3±0,002·109 соответственно), но в подгруппе 2А этот показатель достоверно выше. Кроме того, в подгруппе 2А отмечается выраженное снижение количества HLA DR -лимфоцитов по сравнению с подгруппой 1А (5,5±1,2%, 0,28±0,04·109 соответственно). Пролиферативная активность ИКК, верифицируемая в РБТЛ с ФГА, достоверно снижена в обеих исследуемых подгруппах, однако, ИС более значительно снижен в подгруппе 2А (5,3±1,76 и 24,8±2,18 соответственно). При анализе гуморального звена выявлено: снижение в обеих исследуемых подгруппах количества CD20 - (3,5±1,5%, 0,06±0,01·109 и 5,5±1,01%, 0,09±0,006·109 соответственно), поликлональная активация синтеза всех трех классов иммуноглобулинов - Ig А (2,16±0,13 г/л и 2,44±0,1 г/л соответственно), Ig М (1,43±0,14 г/л и 1,6±0,18 г/л), Ig G (13±1,9 г/л и 13,1±2,02 г/л соответственно). Это подтверждается динамикой ЦИК - их количество достоверно повышено в обеих исследуемых подгруппах, но особенно - у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. (146,1±20,5 у. е. и 256,5±21 у. е. соответственно), что статистически достоверно. При оценке нейтрофильного звена отмечается снижение функциональной активности нейтрофилов в НСТ-тесте спонтанном у больных в подгруппе 1А по сравнению с под группой 2А (95,5±28,4 у. е. и 129±12,3 у. е.), а также в НСТ-стимулированном (143,9±35,4 и 139,8±26,4 у. е. соответственно) с истощением адаптационных ресурсов иммунокомпетентных клеток у больных в обеих исследуемых под группах (1,37±0,14 и 1,28±0,1 соответственно).
Таким образом, в стадии СПИД особенностью адаптивного иммунного ответа у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., является большая супрессия хелперного звена в сочетании с выраженной депрессией процессов поздней активации и пролиферативной активности. В то же время следует отметить относительную сохранность цитотоксического потенциала и повышенную готовность к апоптозу по сравнению с подгруппой 1А.
Резюмируя вышеизложенное, необходимо отметить, что у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., особенностями адаптивного иммунного ответа являются более выраженные нарушения процессов поздней активации, дифференцировки, повышенной готовности к апоптозу, эффекторных функций и процессов элиминации. Иммунодефицитные состояния, развивающееся у ВИЧ-инфицированных больных этой подгруппы, выражено более значительно по сравнению с иммунопатологическими сдвигами у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г.
3.3 Анализ показателей иммунного статуса больных подгруппы 1Б (период наблюдения 1996-2001 гг.) и подгруппы 2Б (период наблюдения 2002-2007 гг.), инфицированных субтипом А, с быстро прогрессирующим вариантом течения заболевания
Выявлено, что уже в стадии ГЛАП обнаруживаются существенные различия в иммунном ответе у больных подгруппы 1Б и подгруппы 2Б: так, статистически достоверно снижено количество CD3 - лимфоцитов в подгруппе 2Б по сравнению с подгруппой 1А (59,1±3,88%,0,93±0,2·109 и 70,3±4,89%, 0,72 ±0,13 ·109 соответственно). При анализе субпопуляционного состава выявлены однонаправленные изменения: количество CD4 - в обеих подгруппах одинаково (40,5±2,5%, 0,45±0,09·109 и 39,01±2,1%, 0,43±0,02·109 соответственно). Количество CD8 - достоверно повышено в подгруппе 1Б по сравнению с подгруппой 2Б (35,25±2,13%, 0,5±0,05·109 и 26,5±3,37·109 соответственно). ИРИ более снижен в группе 1Б по сравнению с группой 2Б (1,15±0,02 и 1,47±0,09 соответственно). Содержание CD16 - в подгруппе 2Б выше по сравнению с подгруппой 1Б (11,7±1,2%, 0,17±0,09·109 и 8,0±1,67%, 0,08±0,004 ·109 соответственно). В подгруппе 2Б выявлено снижение количества HLA DR - по сравнению с подгруппой 1Б (6,0±1,57%, 0,07±0,006·109 и 13,0±2, 15%, 0,11±0,007 ·109 соответственно). Количество CD95 - достоверно значительно увеличивается в подгруппе 1Б по сравнению с подгруппой 2Б (8,0±1,0%, 0,03±0,005·109 и 5,1±1,6%, 0,09·109соответственно). Пролиферативная активность лимфоцитов статистически достоверно снижена как в подгруппе 1Б, так и в 2Б (ИС РБТЛ с ФГА: 40,03±3,02 и 44,0±17,5 соответственно). При изучении гуморального звена также отмечаются различия в иммунном ответе среди анализируемых подгрупп пациентов - отмечается снижение количества CD20 -лимфоцитов в подгруппе 2Б по сравнению с подгруппой 1Б (3,67±0,89%, 0,04±0,002·109 и 6,0±1,57·109 соответственно). Количество IGA (2,31±0,46 г/л и 1,86±0,19 г/л), и IGG (12,5±1,4 г/л и 10,0±0,2 соответственно) достоверно увеличено в подгруппе 2Б по сравнению с подгруппой 1Б, количество ЦИК увеличены в обеих подгруппах, в наибольшей степени - в подгруппе 2Б (143,3±12,3 у. е. и 221,2±13,9 у. е. соответственно). Оценка нейтрофильного звена в НСТ-тесте выявила сохранность адаптационных резервов нейтрофилов у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г.
Таким образом, особенностями адаптивного иммунного ответа в стадии ГЛАП у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., по сравнению с больными, инфицированными в период 1996-2001 г. г., является более выраженная супрессия Т-клеточного звена, процессов поздней активации, меньшей выраженности процессов апоптоза, более отчетливо выраженной гипергаммаиммуноглобулинемией и недостаточностью элиминационной функции иммунокомпетентных клеток, что верифицируется более высоким содержанием ЦИК.
В стадию пре-СПИД в исследуемых подгруппах выявлено снижение количества CD3 - лимфоцитов (49,6±5,5%, 0,6±0,12·109 и 50,5±5,08%, 0,7±0,15·109 соответственно); количества CD4 - (32,1±2,1%, 0,31±0,03·109 и 28,0±1,6%, 0,3±0,03·109 соответственно); увеличение количества CD8 - (35,34±3,81%, 0,49±0,08·109 и 36,5±3,5%, 0,48±0,05 ·109 соответственно). Показатели ИРИ снижены в обеих подгруппах (0,9±0,03 и 0,76±0,01 соответственно), но более выражено - у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г. Количество CD16 - в группе 2Б по сравнению с группой 1Б достоверно увеличено (20,02±1,2%, 0,17±0,09 ·109 и 9,9±1,1%, 0,08±0,004 ·109 соответственно). Содержание HLA DR - ниже, чем в подгруппе больных, инфицированных в период 2002-2007 г. г. (12,56±2,4%, 0,06±0,008·109 и 16,0±2,1%, 0,09±0,01·109 соответственно). Повышенная готовность клеток к апоптозу наблюдается в обеих подгруппах (CD95 - 5,32±1,7%,0,02±0,003 ·109 и 4,2±0,9%, 0,03±0,003 ·109соответственно). Функциональная активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА достоверно снижается в обеих группах; особенно - в группе 2Б (ИС - 32,0±2,84 и 18,0±0,01 соответственно). Количество В-лимфоцитов сохранено на физиологически значимых величинах у больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г. и существенно снижено у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г (11,0±1,09%, 0,15±0,02·109 и 6,61±3,1%, 0,08±0,005·109 соответственно). В подгруппе 2Б поликлональная активация иммуноглобулинов достоверно более выражена, чем в подгруппе 1Б (IGA - 3,1±0,32 г/л и 2,16±0,17г /л соответственно; IGM - 1,95±0,14 г/л и 1,36±0,1 г/л соответственно; Ig G 15,33±1,46, г/л и12,54±1,8г /л), что верифицируется статистически достоверно при сравнении в подгруппах. Значительно увеличено содержание ЦИК в обеих сравниваемых подгруппах, с большим повышением их количества в подгруппе 2Б (155,2±18,8у. е. и 245,5±14,5у. е. соответственно). При исследовании нейтрофильного звена отмечается достоверное повышение микробицидной активности нейтрофилов в НСТ-тесте спонтанном (137,3±15,6 у. е. и 133,0±13 у. е. соответственно), снижение коэффициента стимуляции в обеих исследуемых подгруппах (1,3±0,14 и 1,27±0,05 соответственно).
Таким образом, у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., отмечено более выраженное нарушение процессов дифференцировки ИКК, верифицируемое супрессией ИРИ, пролиферации, верифицируемое ИС в РБТЛ при относительной сохранности цитотоксического потенциала и процессов поздней активации. Следует подчеркнуть, что гипериммуноглобулинемия, возникающая в этой стадии ВИЧ-инфекции, в большей степени характерна для больных, инфицированных в период 2002-2007 г. г.В стадии СПИД разнонаправленность иммунного ответа в сопоставимых подгруппах продолжает углубляться. Если количество CD3 - у больных обеих подгрупп (42,6±5,2%, 0,62±0,13·109 и 40,5±5,6%, 0,58±0,11·109 соответственно) не отличается, количество CD4 - достоверно снижено в обеих подгруппах, однако более - в подгруппе 2Б (14,02±1,2%, 0,24±0,04·109 и 11,9±1,0%, 0,2±0,02 ·109 соответственно), что при сопоставлении между собой статистически достоверно. Количество CD8 лимфоцитов также достоверно повышается в обеих сопоставимых группах (37,5±3,5%, 0,43±0,06·109 и 49,0±4,9%, 0,9±0,07·109 соответственно), однако, этот показатель достоверно выше в группе 2Б, что подтверждено статистически. Продолжается снижение ИРИ в обеих изучаемых группах (0,39±0,04 и 0,23±0,09 соответственно), статистически достоверно более выраженное в группе 2Б. Выраженность процессов поздней активации существенно не различалась в исследуемых подгруппах (HLA DR - 9,8±1,9%, 0,07±0,008·109 и 10,7±2,6%, 0,15±0,01·109 соответственно). Значительное увеличение количества CD95 - статистически достоверно выражено в подгруппе 1Б по сравнению с подгруппой 2Б (8,9±1,7%, 0,05±0,006·109 и 2,2±0,7·109 соответственно), достоверно значимая разница этого показателя в группах свидетельствует о повышенной готовности ИКК к апоптозу в подгруппе 1Б. Функциональная активность лимфоцитов в РБТЛ достоверно снижается в обеих подгруппах (ИС - 18,0±1,44 и 15,0±3,0 соответственно). Повышение количества иммуноглобулинов статистически достоверно в обеих исследуемых подгруппах (IGA - 2,24±0,19 г/л и 2,52±0,63 г/л; IGM - 1,43±0,09 г/л и 1,72±0,36 г/л; IGG - 13,45±1,57 г/л и 13,12±1,26 г/л соответственно). При изучении количества ЦИК выявлено достоверное увеличение их содержания у больных обеих подгрупп, однако, более выраженное в подгруппе 2Б (175,8±13,9 у. е. и 209,2±14,75 у. е. соответственно). При исследовании нейтрофильного звена отмечается истощение адаптационных ресурсов нейтрофилов в НСТ-тесте в обеих подгруппах (К стим.: 1,42±0,2; 1,3±0,09 соответственно).
Таким образом, следует подчеркнуть тот факт, что в наибольшей степени нарушения соотношения иммунорегуляторных клеток проявляется у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., что верифицируется более выраженным снижением количества ИКК, обладающих хелперными свойствами, статистически достоверно повышенным количеством клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, по сравнению с подгруппой больных, инфицированных в период 1996-2001 г. г.; более выраженной инверсией ИРИ и нарушениями процессов элиминации ЦИК.
Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, выявлены различия в динамике иммунного ответа больных ВИЧ-инфекцией, субтип А, с быстрым вариантом прогрессии, инфицированных в различные периоды времени.
Особенностями адаптивного иммунного ответа у пациентов, инфицированных в период 2002-2007 г. г., по сравнению с больными, инфицированными в период 1996-2001 г. г., является более выраженная супрессия Т-клеточного звена, нарушение этапов поздней активации, дифференцировки, меньшей выраженности процессов апоптоза, более выраженным нарушением эффекторных и элиминационной функции иммунокомпетентных клеток.
2. Денисенко В.Б., Ткачева Т.Н., Докукина И.Л. Эффективность применения полиоксидония в комплексном лечении ВИЧ-инфекции // Тр. III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета: Сб. трудов - Ростов-на-Дону, 2000. - С132-133.
3. Shestakova I. V., Tkacheva T. N., Nikulina V. A. Distribution of antigens at infected with HIV-1 subtypes G and A // XIII International AIDS Conference. - Durban, South Africa, 2000. - W. A709C0550.
4. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П. Иммуномодулирующие эффекты нейпогена и полиоксидония в терапии ВИЧ-инфицированных больных // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2000. - С.294
5. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Терновой М.В., Денисенко В.Б. Возможности применения новых иммуномодуляторов в лечении ВИЧ-инфекции // Медицинская иммунология. - 2001. - Т.3, №2. - С.337.
7. Sizyakina L., Kuzina T. Prognostic significance of promotor alleles an IL-4 gene in patogeny of the HIV-infection. // Congrex AIDS. - Barselona. 2002. - Ref.1709.
8. Sizyakina L. P., Kuzina T. N. Microbicidal activity of polyoxidonium in cases of its preventive use for HIV-seropositively discordant partners. // XII International Symposium on HIV& Emerging Infectious Diseases. - Toulon, France. 2002. - P.147.
9. Kuzina T.N., Sizyakina L.P. Microbicidal activity of polyoxidonium in HIV infection prophylactics with discordant partners // Sixth International Congress on Drug Therapy in HIV infection - Glasgow, UK. 2002. - P.68.
10. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П. Протективные свойства и микробицидная активность полиоксидония при местном применении у ВИЧ-инфицированных женщин // ІХ Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2002. - С.240
11. Кузина Т.Н. Микробицидная активность полиоксидония в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции Тез. докл. научн. - практ. конф. Юга России "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитологии", Пятигорск. - Южно-Российский мед. журнал. - 2002. - №4. - С.24.
12. Sizyakina L.P., Kuzina T.N. The Immunomodulating Effects of Neupogen and Polyoxidonium in Treatment of HIV infection // XXI International Congress EAACI // Naplas, Italy, 2002. - Abst. 1944.
15. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Шестакова И.В., Харитонова М.А., Терновой М.В. Микробицидная активность полиоксидония при превентивном его использовании у дискордантных по серопозитивности к ВИЧ партнеров // 5-й Конгресс "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии": Сб. трудов. - М., 2002. - С.424
16. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Андреева И.И. Терновой М.В., Руденко И.Е. Иммуномодулирующие и микробицидные эффекты полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции // 5-й Конгресс "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии": Сб. трудов. - М., 2002. - С.425.
17. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Шемшура А.Б. Применение антиретровирусных и имунотропных средств в комплексной терапии ВИЧ-инфекции // VIII международный конгресс "Реабилитация в медицине и иммунореабилитация": Тез. докл. - Канны, Франция, 2002. - С.82.
18. Кузина Т.Н., Андреева И.И., Руденко И.Е. Иммуномодулирующие эффекты полиоксидония в лечении ВИЧ-инфекции // Х Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - Москва, 2003-С.236.
19. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Руденко И.Е. Эффективность применения полиоксидония в терапии ВИЧ-инфекции:Науч. - практ. конф. "Иммуномодуляторы. Современные аспекты применения в практической медицине" Тез. докл. - С-Петербург, 2003-С.14-16.
20. Сизякина Л.П., КУЗИНАТ.Н., Харитонова М.А., Соколова Ю.В. Превенция женщин из дискордантных супружеских пар микробицидами с анти-ВИЧ-активностью // International Journal on Immunorehabilitation. - 2003. - Т.5. - №2. - С.137.
21. Sizyakina L., Kuzina T.,Andreeva I, Sokolova J., Kharitonova M.,Chumakova E. Microbicidal activity of polyoxidonium in HIV infection prorhylactics with discordant partners // XV International Congress AIDS. - Bangkok, Tailand, 2004-Abst.1193.
22. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Харитонова М.С., Михайлова Н.Н. Топические микробициды в лечении воспалительных заболеваний гениталий у иммунокомпроментированных больных // Матер. научн-прак. конфер. "Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии". Ростов-на-Дону, 2004. - С.60.
23. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Руденко И.Е. Принципы иммунореабилитации гинекологических больных // ХІ Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - Москва, 2004-С.98.
24. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Андреева И.И. Иммуномодулирующие эффекты полиоксидония в лечении ВИЧ-инфекции больных // ХІ Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2004-С.134
25. Кузина Т.Н. Современные аспекты применения топических микробицидов. - Тез. докл II научно-практич. конф. Южного Федерального округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии". Пятигорск, 2004. - С.38.
26. Сизякина Л.П., Руденко И.Е., Кузина Т.Н. Клинико-иммунологические особенности течения неспецифических кольпитов и цервицитов и эффективность иммунокорригирующей терапии // Клиническое применении полиоксидония при урогенитальных и хирургических инфекциях. - М., 2004. - С.36-41.
27. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н., Соколова Ю.В. Перспективы применения топических микробицидов в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов // Современные представления о механизме действия иммуномодулятора полиоксидония. - М., 2004. - С.66-69.
28. Сизякина Л.П., Руденко И.Е., Кузина Т.Н. Клинико-иммунологические особенности течения неспецифических кольпитов и цервицитов и эффективность иммунокорригирующей терапии // Механизм действия и клиническое применение "Полиоксидония". - М., 2004. - С.75-81.
29. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н. Перспективы использования высокомолекулярных гетероцепных полимеров в качестве топических микробицидов // Сб. тр. VI съезда аллергологов и иммунологов СНГ. - М., 2005. - С. 192.
30. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Руденко И.Е., Дорохов В.И. Топические микробициды в лечении неспецифических воспалительных заболеваний гениталий: (Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний) // Изв. Высш. уч. зав. Сев. Кавказск. региона. Сер. Естественные науки. - Спецвыпуск. - 2006. - С.48-49
31. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н. Возможности профилактики трансмиссии ВИЧ у дискордантных по ВИЧ-инфекции половых партнеров // Российский аллергологический журнал. - 2007. - №1. - С.322.
32. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П. Особенности рецепции резидентных макрофагов в лечении и профилактике ВИЧ-инфекции топическими микробицидами // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8,№1. - С.101-102
33. Siziakina L., Kuzina T.,Rudenko I. The possibility of prevention of transmission HIV-infection in discordant couples with one HIV-infected partner. Conferece Abstract Microbicides-2006. - Capt Tawun, 2006. - Abs.132.
35. Кузина Т.Н. Проблемы иммунореабилитации ВИЧ-инфицированных больных. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9, №2. С.233-236.
36. Кузина Т.Н., Сизякина Л.П., Кузин А.И. Динамика некоторых показателей мукозального иммунитета в профилактике ВИЧ-инфекции у женщин из дискордантных супружеских пар // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9, №1. - С.73
37. Сизякина Л.П., Кузина Т.Н. Профилактические возможности трансмиссии ВИЧ у дискордантных половых партнеров // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2,№2-3. - С270.
38. Соколова Ю.В., Кузина Т.Н., Чумакова Е.А., Новикова Л.Д. Анализ цитокинпродуцирующей и рецепторэкспрессирующей способности лимфоцитов при ВИЧ-инфекции // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2,№2-3. - С270-271.