Форми паперових носіїв інформації для введення в БД результатів систематичного клінічного обстеження осіб, які перенесли ГПХ. Показники периферичної крові в динаміці гострого періоду після опромінення з реалізованою онкогематологічною патологією.
Аннотация к работе
По-перше, всі вони зазнали загального відносно рівномірного опромінення в результаті впливу ?-випромінювання; по-друге, оскільки переважна більшість постраждалих була госпіталізована в перші дві доби після аварії, то внутрішнє опромінення за рахунок інгаляційного компонента не внесло істотного внеску в клінічну картину ГПХ (Гусев И.А. та співавт., 1990); по-третє, майже половина пацієнтів з ГПХ одержала променеві опіки різного ступеню тяжкості в результаті аплікації на шкіру ?-і ?-?-випромінюючих радіонуклідів; по-четверте, групи хворих, розподілених за ступенем тяжкості ГПХ, були репрезентативні з погляду статистики за обставинами своєї чисельності; по-пяте, реконвалесценти ГПХ тільки з 1986 року стали в СРСР доступні для відкритого дослідження і порівняння отриманих результатів з даними вчених з інших країн, оскільки раніше на всіх матеріалах, що стосуються цих пацієнтів стояв гриф "для службового користування". Створити структуру компютерної БД, що відповідає міжнародним вимогам, пропонованим до змісту та обсягу інформації про стан здоровя постраждалих у віддаленому періоді після опромінення; розробити адекватні форми паперових носіїв інформації для введення в БД результатів систематичного клінічного обстеження осіб, які перенесли ГПХ, і групи порівняння з числа учасників ліквідації наслідків аварії (УЛНА) з дозовими навантаженнями, що не викликають розвитку кістковомозкового синдрому (КМС). Вивчити показники периферичної крові в динаміці гострого періоду після опромінення в осіб з КМС різного ступеня тяжкості і пацієнтів з числа УЛНА з дозовими навантаженнями, що не викликали розвиток ГПХ; на додаток до відомих закономірностей змін показників крові, визначити нові інформативні гематологічні критерії ступеню тяжкості гострого КМС. Вперше встановлено, що у віддаленому періоді після опромінення частота таких гематологічних синдромів, як гранулоцитопенія, лімфоцитопенія, тромбоцитопенія та еритроцитопенія, має позитивну і достовірну кореляцію зі ступенем тяжкості радіаційного впливу, і була найменшою у хворих, які не перенесли ГПХ (дози опромінення від 0,1 до 1 Гр), та найбільшою - у реконвалесцентів ГПХ 3 ступеня тяжкості (дози опромінення до 7,1 Гр). Вперше запропоновано визначати прогноз розвитку у пацієнтів ГХ та ІХС після опромінення за значеннями дискримінантних функцій, які мали вигляд d=-0,14 Ч x1 0,04 Ч x2 0,72 Ч x3 - 0,55 Ч x4 0,29 Ч x5 1,85 Ч x6 - 0,39 Ч x7 - 2,68 (для ГХ) і d=-0,16 Ч x1 0,13 Ч x2 0,8 Ч x3 - 0,54 Ч x4 - 0,15 Ч x5 0,49 Ч x6 - 0,31 Ч x7 - 0,28 Ч x8 - 4,54 (для ІХС), де x1 - ступінь радіаційного впливу, x2 - вік на момент опромінення, x3 - стать, x4 - артеріосклероз, x5 - гіперхолестеринемія, x6 - НМТ, x7 - тютюнопаління (ТП), x8 - АГ (змінна величина х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеня тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеня тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеня тяжкості, х2 - вік у роках, х3 - 0 для жінок і 1 для чоловіків, х4-8 - 0 при відсутності синдрому або ознаки і 1 - при його наявності).В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що полягає у визначенні ролі ІВ і інших факторів ризику в розвитку патологічних станів кровотворної, травної і серцево-судинної систем організму, органа зору і шкіри в осіб, які перенесли ГПХ, на основі детального вивчення віддалених медичних наслідків за 15-річний період після аварії на Чорнобильській АЕС. При впливі на людину загального відносно рівномірного ?-випромінювання в діапазоні поглинутих доз, що викликають ГПХ 1-3 ступеня тяжкості, спостерігаються чотири варіанти мієлоїдного типу реакції і три варіанти мегакаріоцитарного типу реакції ланок червоного кісткового мозку, які проявляються різною швидкістю і глибиною елімінації з периферичної крові гранулоцитів і тромбоцитів. Застосування діагностичних критеріїв ГПХ, що базуються на вмісті числа лімфоцитів і гранулоцитів у периферичній крові в перші 10 днів після опромінення, менш ніж у половині випадків сприяє достовірному визначенню ступеня тяжкості ГПХ. Додаткове використання таких критеріїв, як (а) час зниження гранулоцитів до 2,0, 1,0, 0,5 Г/л і своїх мінімальних значень, (б) час зниження тромбоцитів до 100, 50, 30 Г/л і своїх мінімальних значень, (в) мінімальні значення гранулоцитів, лімфоцитів і тромбоцитів, (г) час початку еритроцитопенії дозволяє підвищити ефективність діагностики ступеня тяжкості ГПХ до 73,3-100 %. Протягом 15 років після радіаційного впливу в осіб з поглинутими дозами від 0,1 до 7,1 Гр частота гранулоцитопенії (24,1-51,7%), лімфоцитопенії (20,7-82,8%), тромбоцитопенії (6,9-76,7%) і еритроцитопенії (44,8-90,9%) мала пряму залежність від величини дози опромінення і була достовірно вищою в реконвалесцентів ГПХ.
Вывод
Принцип моделювання і структура БД. БД замислювалась як програмний продукт, куди будуть перенесені з історій хвороб дані про пацієнтів, які зазнали радіаційного впливу в результаті аварії на ЧАЕС. Причому, в ній повинні були існувати два блоки даних: перший, про гострий період опромінення пацієнтів і, другий, про динаміку стану їхнього здоровя в наступні після опромінення роки. БД призначалася для рішення таких науково-практичних завдань: (1) накопичення інформації про пацієнта в електронному вигляді, що забезпечило б швидкий до неї доступ; (2) оперативна оцінка стану здоровя потерпілого; (3) аналіз розвитку віддаленої патології в опромінених, її залежність від впливу ІВ і зміна цієї залежності в термін, що пройшов після опромінення; (4) служити електронною версією навчального посібника для лікарів-радіологів.
БД почала розроблятися з 1994 р. Програмою керування БД було обрано ліцензійний пакет Access 97. Для забезпечення можливого взаємозвязку з іншими європейськими БД, зокрема БД SEARCH (Friesecke I. et al., 2000), англійський був обраний мовою інтерфейсу. Основними структурними елементами БД були таблиці, поля яких містили дані про гострий період променевої хвороби і стан шкіри, орган зору, серцево-судинну, ендокринну, респіраторну, травну, сечостатеву, кровотворну, імунну, кістково-мязову, нервову системи організму у віддаленому періоді після опромінення, а також про застосовуване лікування. Поряд з таблицями в БД були використані форми, що полегшують введення інформації, а також запити і макроси. Останні два елементи дозволяли автоматизувати ряд маніпуляцій по введенню і фільтрації даних, навігації в БД і проведенню розрахунків. Всього в БД міститься 218 таблиць, 359 форм, 5 запитів і 411 макросів. У БД була введена інформація про гострий період опромінення 233 пацієнтів. Результати динамічного спостереження після опромінення склали 2085 записів про пацієнтів, взятих з відповідних історій хвороб. Компютерна БД показала себе ефективним інструментом для аналізу стану критичних органів і систем організму опромінених осіб, обстежених за темою дисертації.
Діагностична і прогностична значимість гематологічних критеріїв ступеня тяжкості ГПХ. Ретроспективний аналіз динаміки показників периферичної крові в гострому періоді після опромінення був проведений у 147 хворих. Із цього числа 76 пацієнтів віднесено до групи ГПХ0, 32 - ГПХ1, 31 - ГПХ2 і 8 - ГПХ3. Виявлено, що такі відомі діагностичні критерії ГПХ, як вміст лімфоцитів на 3-6 і лейкоцитів на 8-9 добу після опромінення, дозволяють правильно прогнозувати ГПХ 1 ступеня тяжкості, відповідно, в 57,2 і 33,3%, ГПХ 2 ступеня тяжкості в 64,0 і 55,6%, ГПХ 3 ступеня тяжкості в 57,1 і 28,6% випадків. Причому помилка у бік діагностики ГПХ більш легкого ступеня тяжкості становила за критерієм лімфоцитів 32,1% для всіх осіб з ГПХ і по лейкоцитах 47,3%. Тому, як додаткові критерії, були вивчені наступні показники: час першого зниження гранулоцитів до 2,0 (нижня границя норми), 1,0 (початок агранулоцитозу) і 0,5 Г/л ("день 500 нейтрофілів", згідно А.В. Барабановій і співавт., 1986), мінімальні значення гранулоцитів і час настання максимально вираженої гранулоцитопенії, час зниження тромбоцитів до 100 (рівень тромбоцитопенії, застосовуваний у класифікації ГПХ, по Гуськовій А.К. і співавт, 1987), а також 50 і 30 Г/л (критичний діапазон, при досягненні якого різко зростає небезпека спонтанних кровотеч і крововиливів), мінімальні значення тромбоцитів і час настання максимально вираженої тромбоцитопенії, мінімальні значення лімфоцитів і початок еритроцитопенії.
Статистичний аналіз ANOVA виявив високий ступінь достовірності міжгрупових розходжень (F=39,4; P<0,001) показника часу після опромінення, коли кількість гранулоцитів знижувалась до 2,0 Г/л: ГПХ1 - 26,7±7,6, ГПХ2 - 13,3±6,4 і ГПХ3 - 8,8±4,6 доби. Час першого зниження гранулоцитів до 1,0 Г/л був тим коротшим, чим вище ступінь тяжкості ГПХ (F=29,9; P<0,001): ГПХ1 - 30,9±6,7, ГПХ2 - 19,2±6,5 і ГПХ3 - 14,3±5,3 доби. Аналогічна достовірна закономірність змін виявлена у показнику часу досягнення гранулоцитами вмісту 0,5 Г/л: ГПХ1 - 31,8±3,1, ГПХ2 - 24,2±5,0 і ГПХ3 - 15,8±5,1 доби (F=26,3; P<0,001). Середні значення мінімального вмісту гранулоцитів у периферичній крові в період розпалу ГПХ у пацієнтів групи ГПХ1 становили 0,72±0,45, а ГПХ2 - 0,05±0,08 Г/л, тоді як у всіх хворих ГПХ3 вони дорівнювали нулю (F=42,2; P<0,001). Максимально виражена гранулоцитопенія наступала в групі ГПХ1 на 36,1±4,2, ГПХ2 - 28,7±4,2 і ГПХ3 - 22,4±2,7 добу (F=47,8; P<0,001).
Показники часу зниження числа тромбоцитів периферичної крові до певних значень залежали від ступеню тяжкості ГПХ. Так, зниження тромбоцитів до 100 Г/л наступало в пацієнтів ГПХ1 на 23,1±4,8, ГПХ2 - на 15,3±3,4 і ГПХ3 - на 10,4±2,2 добу (F=43,3; P<0,001), до 50 Г/л, відповідно, на 25,6±4,7, 18,1±3,1 і 13,1±0,7 добу (F=41,5; P<0,001), до 30 Г/л на 28,0±4,2, 20,9±3,7 і 14,1±1,5 добу (F=37,9; P<0,001), до мінімальних значень на 29,4±5,1, 26,3±4,1 і 21,5±5,4 добу (F=4,1; P<0,01). Мінімальні значення тромбоцитів у хворих ГПХ1 становило 35,8±24,2, ГПХ2 - 9,9±6,1 і ГПХ3 - 3,3±2,7 Г/л (F=23,0; P<0,001).
Високу достовірність міжгрупових розходжень демонстрували середні значення мінімального вмісту числа лімфоцитів у періоді розпалу ГПХ: ГПХ1 - 0,57±0,22, ГПХ2 - 0,22±0,12 і ГПХ3 - 0,14±0,07 Г/л (F=40,4; P0,05).
Із всіх показників, що стосуються динаміки еритроцитів під час ГПХ, достовірні розходження отримані для часу початку реєстрації еритроцитопенії: ГПХ1 - 23,0±10,2, ГПХ2 - 15,9±8,0 і ГПХ3 - 12,1±6,5 доба (F=6,2; P<0,01).
Описані вище показники, в силу високої достовірності їхніх розходжень у групах обстежених пацієнтів, запропоновано використати як критерії ступеню тяжкості ГПХ. Для цього емпіричним шляхом, базуючись на 95% довірчому інтервалі, були визначені діапазони значень цих критеріїв для ГПХ 1-3 ступеня тяжкості. Як видно з таблиці 1, імовірність помилкового діагнозу ГПХ була значно меншою, ніж при використанні таких критеріїв, як вміст лімфоцитів на 3-6 і лейкоцитів на 8-9 день після опромінення.
Таблиця 1
Показники, які можуть бути використані як діагностичні критерії ступеня тяжкості ГПХ (в дужках відносне число осіб зі всіх обстежених, чиї показники увійшли в пропонований інтервал)
ПоказникиГПХ 1 ступеняГПХ 2 ступеняГПХ 3 ступеня
Час зниження гранулоцитів до 2 Г/л, доба19-33 (87,5%)8-18 (73,3%)6-7 (87,5%)
Час зниження гранулоцитів до 1 Г/л, доба29-41 (95,7%)18-28 (96,7%)9-17 (87,5%)
Час зниження гранулоцитів до 0,5 Г/л, доба32-42 (100%)23-31 (93,3%)12-22 (87,5%)
Час зниження гранулоцитів до мінімальних значень, доба34-44 (100%)26-33 (90%)17-25 (87,5%)
Мінімальний вміст гранулоцитів, Г/л0,3-1,5 (93,8%)0-0,3 (100%)0 (100%)
Час зниження тромбоцитів до 100 Г/л, доба20-34 (100%)13-19 (89,3%)6-12 (85,7%)
Час зниження тромбоцитів до 50 Г/л, доба22-36 (100%)15-21 (85,7%)12-14 (100%)
Час зниження тромбоцитів до 30 Г/л, доба26-35 (100%)18-25 (82,1%)13-17 (100%)
Час зниження тромбоцитів до мінімальних значень, доба32-44 (100%)25-31 (90%)16-24 (75%)
Мінімальний вміст тромбоцитів, Г/л20-80 (90,6%)10-20 (96,7%)0-8 (100%)
Мінімальний вміст лімфоцитів, Г/л0,41-1,10 (100%)0,21-0,40 (87,1%)0,1-0,2 (75%)
Початок еритроцитопенії, доба10-13 (87,5%)14-24 (87,1%)25-35 (90,5%)
Реакція мієлоїдного і мегакаріоцитарного ланок кісткового мозку на опромінення при ГПХ. Для кількісного опису залежності від радіаційного фактора темпу елімінації гранулоцитів і тромбоцитів з периферичної крові був проведений візуальний аналіз індивідуальних кривих динаміки цих формених елементів у реконвалесцентів ГПХ. Виявлено, що в суміжні групи хворих, тобто ГПХ1 і ГПХ2, ГПХ2 і ГПХ3, входили пацієнти зі схожою графічною динамікою гранулоцитів і тромбоцитів. В деяких випадках міжгрупові розбіжності графіків були менш виражені, ніж внутрішньогрупові. Цей факт свідчив про те, що клінічна картина тяжкості ГПХ не завжди чітко відповідала гематологічній. Для визначення груп пацієнтів з подібною по тяжкості гематологічною картиною був застосований ієрархічний кластерний аналіз, а в якості параметрів використані мінімальні значення, до яких знижувалися гранулоцити і тромбоцити в період розпалу, і термін від моменту опромінення до досягнення зазначеними форменими елементами цих значень у периферичній крові. В результаті аналізу були отримані чотири кластери (групи) пацієнтів по гранулоцитах і три по тромбоцитах (мал. 1).
IMG_455f49dc-11a8-4f38-b32d-67e2b5aa21f9
Мал. 1. Кластери, що поєднують хворих ГПХ різного ступеня тяжкості за мінімальним вмістом гранулоцитів і тромбоцитів і часом настання максимальної гранулоцитопенії (ліворуч) і тромбоцитопенії (праворуч)
В 1-й кластер ввійшли 6 пацієнтів ГПХ1, в яких гранулоцитопенія була найменш вираженою (1,22-1,63 Г/л) і наступала в строки від 36 до 42 днів. Другий кластер поєднував 1-го реконвалесцента ГПХ2 і 15 хворих ГПХ1. Число гранулоцитів в них знижувалося до 0,26-1,10 Г/л на 34-44 день після опромінення. Популяцією 3-го кластера були 10 хворих ГПХ1 і 13 - ГПХ2. У декількох пацієнтів цієї групи в периферичній крові спостерігалася повна відсутність гранулоцитів, в решти вони не перевищували 0,52 Г/л. До своїх мінімальних значень гранулоцити знижувалися за 30-34 дні. Четвертий кластер складався з 24 осіб, 8 з котрих перенесли ГПХ3 і 16 - ГПХ2. Це була найважча група хворих: за період від 17 до 29 днів у більшості постраждалих гранулоцити знижувалися до нуля.
Своїм якісним і кількісним складом пацієнтів кластери, розраховані за мінімальним числом тромбоцитів і часом їхнього досягнення, відрізнялись від "гранулоцитарних" кластерів. Так, в 1-й кластер входили 5 хворих ГПХ1, у яких число тромбоцитів знижувалося до 78-90 Г/л у строки 23-38 днів. Другий кластер складався з 23-х пацієнтів ГПХ1 і 3-х ГПХ2 з мінімальним вмістом тромбоцитів 16-54 Г/л, що припадає на 19-44 день після опромінення. До складу 3-го кластера входили 4 пацієнти ГПХ1, 27 - ГПХ2 і 8 - ГПХ3. Мінімальні цифри тромбоцитів в них не перевищували 17 Г/л з 16 по 33 день. Якщо "гранулоцитарні" кластери рівною мірою достовірно розрізнялися між собою як по середньому мінімальному вмісту гранулоцитів, так і за часом настання максимальної гранулоцитопенії, то відмінності "тромбоцитарних" кластерів по середніх цифрах мінімального вмісту тромбоцитів були більш істотними, ніж за часом настання граничної тромбоцитопенії.
Після визначення складу кластерів був проведений аналіз індивідуальних кривих динаміки гранулоцитів і тромбоцитів на предмет визначення характеру залежності, яка б описувала поводження кривої від моменту опромінення до досягнення мінімальних значень даних показників крові. Аналіз кривих гранулоцитів і тромбоцитів в 70 хворих ГПХ показав, що найбільш підходящою моделлю була квадратична залежність, яка описувалася формулою Y=b0 b1 Ч x b2 Ч x2, де Y - вміст форменого елемента в Г/л, x - час від початку опромінення в добах, а b0, b1, b2 - константи. Значення констант для кожного із гранулоцитарних і тромбоцитарних кластерів наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Значення констант квадратичної залежності для кожного з "гранулоцитарних" і "тромбоцитарних" кластерів
КластериКонстанти Формула
b<0b1b2>b<1b2>b<2>
"гранулоцитарні"
19,00-0,350,004Y=9,00 - 0,35 Ч x 0,004 Ч x<2>
26,09-0,230,002Y=6,09 - 0,23 Ч x 0,002 Ч x<2>
35,51-0,260,003Y=5,51 - 0,26 Ч x 0,003 Ч x<2>
46,11-0,190,002Y=4,90 - 0,34 Ч x 0,006 Ч x<2>
"тромбоцитарні"
1518-21,40,25Y=518 - 21,4 Ч x 0,25 Ч x<2>
2417-20,60,28Y=417 - 20,6 Ч x 0,28 Ч x<2>
4296-16,60,23Y=296 - 16,6 Ч x 0,23 Ч x<2>
Представлені рівняння квадратичної залежності можуть бути використані для (1) прогнозування зміни числа гранулоцитів і тромбоцитів по їхніх значеннях у перші дні після опромінення, (2) реконструкції картини крові, якщо в силу різних причин аналізи крові бралися в пацієнта нерегулярно, а звідси, і (3) експертного підтвердження наявності в постраждалого КМС по окремих крапках гранулоцитів і тромбоцитів, якщо вони лежать на одній з ліній графіка або близько до неї.
Динаміка показників периферичної крові протягом 15 років після опромінення. Показники периферичної крові оцінювали в динаміці у 29 пацієнтів з групи ПД, 63 - ГПХ0, 30 - ГПХ1, 29 - ГПХ2 і 11 - ГПХ3. У періоді відновлення ГПХ нормалізація вмісту гранулоцитів відбулася в 65,6% ГПХ1, 71% - ГПХ2 і 75% - ГПХ3. Кількість осіб з залишковою лімфоцитопенією була вища в групі ГПХ2 (38,7%), тоді як більш ніж у двох третин пацієнтів з ГПХ1 (68,8%) і ГПХ3 (62,5%) вміст лімфоцитів у крові був в межах нормативних значень. У порівнянні з іншими форменими елементами число осіб з нормальним вмістом тромбоцитів було найбільшим серед хворих ГПХ1 (75,0%) і ГПХ2 (80,6%). В той же час нормалізація цього показника відбулась тільки в 37,5% осіб з ГПХ3. Нормалізація числа еритроцитів спостерігалася наприкінці гострого періоду променевої хвороби в 40,9% хворих ГПХ1, 19,4% - ГПХ2 і 37,5% - ГПХ3, тобто в більшості пацієнтів всіх груп зберігалася еритроцитопенія.
Не було виявлено залежності між числом осіб у групах, в яких відбулося відновлення вмісту формених елементів периферичної крові, і ступенем тяжкості ГПХ.
За минулі після опромінення роки в обстежених пацієнтів спостерігалися різні по характеру стійкі зміни кількісного складу периферичної крові (табл. 3). Найбільш часто зустрічалася тромбоцитопенія (менше 150 Г/л), гранулоцитопенія (менше 2 Г/л), лімфоцитопенія (менше 1,2 Г/л), еритроцитопенія (чоловіки - менше 4,3, жінки - менше 3,8 Т/л), як самостійне явище, так і у поєднанні з низьким рівнем гемоглобіну (чоловіки - менше 135, жінки - менше 120 г/л), рідше - нейтрофільоз (більше 6,2 Г/л) і лімфоцитоз (більше 3 Г/л). Не було виявлено випадків тромбоцитозу. По поширеності серед усього контингенту обстежених, без обліку розподілу на групи, перше місце займали еритроцитопенії (65,4%), потім лімфоцитопенії (53,7%), тромбоцитопенії (37%), гранулоцитопенії (35,8%), лімфоцитоз (34%) і нейтрофільоз (15,4%). Це свідчило про те, що стани, повязані з дефіцитом числа циркулюючих формених елементів периферичної крові, переважали над патологічними гематологічними синдромами, що супроводжуються їхнім надлишковим вмістом.
Таблиця 3
Частота виявлених відхилень в показниках периферичної крові (абс. / %)
Для визначення залежності від радіаційного фактору (поглинутої дози опромінення, ступеня тяжкості радіаційного впливу і наявності або відсутності перенесеної ГПХ) частоти гематологічних синдромів за 15-річний період після опромінення, був використаний метод непараметричної рангової кореляції Спірмена і с2-тест. Статистичний аналіз показав, що тільки частота еритроцитопенії достовірно зростала зі збільшенням поглинутої дози опромінення (табл. 4). При зростанні ступеню тяжкості радіаційного впливу, починаючи від групи ПД до ГПХ3, достовірно підвищувалася частота всіх гематологічних синдромів, повязаних з дефіцитом формених елементів у периферичній крові. Відносне число хворих з цитопеніями було вище в групі реконвалесцентів ГПХ в порівнянні з особами, які не перенесли КМС. Не було виявлено залежності нейтрофільного лейкоцитозу і лімфоцитозу від радіаційного фактора серед обстежених пацієнтів.
Таблиця 4
Залежність частоти гематологічних синдромів від поглинутої дози, ступеня тяжкості радіаційного впливу і наявності перенесеної ГПХ
Патологічний станПоглинута доза Ступінь тяжкості радіаційного впливу Наявність перенесеної ГПХ
Аналіз поширеності гематологічних синдромів у динаміці 15-річного післяаварійного періоду показав, що розходження частоти цитопеній, нейтрофільоза і лімфоцитоза на кожному з етапів спостереження серед окремих груп хворих не носило закономірного характеру і не було виявлено достовірної залежності цих синдромів від ступеня тяжкості радіаційного впливу, як це відзначалося за весь період спостереження. У той же час на кожному з етапів частота цитопеній була вище в реконвалесцентів ГПХ у порівнянні з особами, які не перенесли ГПХ (табл. 5). За критерієм t-тесту розходження між цими двома когортами були достовірні для гранулоцитопенії на 1 і 2-му етапах, лімфоцитопенії і еритроцитопенії - на 1-3-му етапах, тромбоцитопенії - на всіх етапах. Частота нейтрофільозу достовірно не розрізнялася в групах пацієнтів, які перенесли і не перенесли ГПХ, але на всіх етапах, за винятком 2-го, була вище у перших. Лімфоцитоз, навпаки, зустрічався частіше в опромінених у дозах, що не викликали ГПХ.
Таблиця 5
Частота (%) гематологічних синдромів на етапах спостереження в осіб, які перенесли (А) і не перенесли ГПХ (Б)
2) Достовірність розходжень між А і Б за критерієм t-тест
Вивчення динаміки гематологічних синдромів у всього контингенту обстежених показало, що частота гранулоцитопенії, лімфоцитопенії і тромбоцитопенії знижувалася від 1 до 4-го етапів, відповідно, на 15,6, 29,4 і 23,7% (мал. 2). Відносне число осіб з еритроцитопенією хвилеподібно коливалося, залишаючись на 4-му етапі на 5,6% вищим, ніж на 1-му. Частота нейтрофільоза і лімфоцитоза зростала від 1-го до 3-го етапів, а потім незначно знижувалася на 4-му етапі, залишаючись нижче показників 2 і 3-го етапів.
IMG_2ce758cd-1419-411e-96ea-abd1d9f3a196
Мал. 2. Динаміка частоти гематологічних синдромів на етапах спостереження у всіх обстежених хворих
При аналізі поєднаних відхилень у показниках крові, що супроводжуються надлишковим вмістом зрілих елементів у периферичній крові, виявлено, що в одного хворого ГПХ1 нейтропенія на 3, 6 і 13 роках спостереження змінилася на 14 і 15 роках нейтрофільозом. В іншого хворого ГПХ2 нейтропенія була виявлена на 7 і 14 році, а на 8 і 9 році відзначався нейтрофільоз. Лімфоцитопенія, що переміняється лімфоцитозом, і навпаки, зустрічалася частіше, ніж нейтропенія і нейтрофільоз, і встановлена в 17 пацієнтів (1 - ПД, 4 - ГПХ0, 5 - ГПХ1, 5 - ГПХ2, 2 - ГПХ3). При цьому лімфоцитопенія, як правило, зустрічалася в більш ранній термін після опромінення (3,78±2,19 років) і надалі перемінялася лімфоцитозом (8,24±3,4 років) (t=7,3; P<0,001).
А.И. Коваль і співавт. (1998) показали, що в осіб, які зазнали радіаційного впливу в дозах від 4,5 до 80 СГР і мали стійкі (не менше року) зміни в периферичній крові (лейкопенія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія), у трепанобіоптатах відзначені ознаки дисплазії гранулоцитарних елементів, перевага гіпоклітинного кісткового мозку, набрякання елементів строми, заміщення гемопоетичної тканини фіброретикулярними волокнами. Подібні зміни в червоному кістковому мозку вони вважають несприятливим прогностичним фактором у розвитку захворювань крові. Аналогічної думки дотримується С.В. Клименко (1999) і Т.П. Перехрестенко і співавт. (2002).
Отже всіх пацієнтів, як тих, що перенесли, так і тих, що не перенесли ГПХ, зі стійкими порушеннями кількісного складу зрілих елементів периферичної крові у віддаленому періоді після опромінення, можна віднести до групи ризику розвитку онкогематологічної патології. Для перевірки цього положення був використаний дискримінантний аналіз. Ядром методу була побудова дискримінантної функції типу d=b1 Ч x1 b2 Ч x2 … bn Ч xn a, де x1, x2 і xn - значення аналізованих змінних величин (в нашому випадку гранулоцитопенії, лімфоцитопенії, тромбоцитопенії, еритроцитопенії, нейтрофільозу, лімфоцитозу, а також ступінь радіаційного впливу), константи b1-bn і a - коефіцієнти, які і визначалися за допомогою дискримінантного аналізу на пацієнтах з розвиненою (4 осіб) і нерозвиненою (160 осіб) онкогематологічною патологією. Проміжним етапом дискримінантного аналізу в програмі SPSS 10.0 є одержання таблиці "статистики для випадків" (casewise statistics), у якій утримується інформація про прогноз приналежності до групи, зроблений на підставі значення дискримінантної функції. Цей прогноз у випадках, коли дія (у нашому випадку онкогематологічна патологія) не закінчена і може ще тривати (розвитися в строки, що перевищують 15 років спостереження), служить мірою ризику того, що в майбутньому даний індивідуум перейде в передречену групу, тобто в нього можуть реалізуватися захворювання крові. Із всіх обстежених хворих 28 пацієнтів (2 - ГПХ0, 11 - ГПХ1, 11 - ГПХ2 і 4 - ГПХ3) були віднесені до групи з розвиненою онкогематологічною патологією, тоді як реально належали до іншої групи. З числа цих хворих 5 осіб померло з причин, не повязаних з захворюваннями крові. Аналіз показав, що в інших хворих імовірність розвитку злоякісного захворювання крові була вище за 0,5, тобто їх можна віднести до групи ризику виникнення онкогематологічної патології в періоді спостереження від 15 років і більше. Показник імовірності був вищим в осіб, що належать до групи ГПХ2 і ГПХ3, у порівнянні з групами ГПХ0 і ГПХ1. Виключення склав один пацієнт ГПХ1, у якого показник імовірності (Р) дорівнював 0,85. Точність прогнозування становила 82,8%. З всіх пацієнтів групи ризику, в 15 хворих за 15-річний період спостереження після опромінення відзначалося в периферичній крові стійке зниження зрілих елементів всіх чотирьох ланок кровотворення (мієлоїдної, лімфоїдної, мегакаріоцитарної та еритроїдної). В двох чоловік було поєднання гранулоцитопеній і тромбоцитопеній, у трьох пацієнтів демонструвалась стійка гранулоцитопенія і в такої ж кількості хворих - тромбоцитопенія.
В результаті дискримінантного аналізу були отримані значення дискримінантної функції, що мала вигляд d=0,49 Ч x1 1,04 Ч x2 - 1,17 Ч x3 0,93 Ч x4 0,26 Ч x5 - 0,20 Ч x6 - 0,57 Ч x7 - 0,31, де x1 - ступінь радіаційного впливу, x2 - гранулоцитопенія, x3 - лімфоцитопенія, x4 - тромбоцитопенія, x5 - еритроцитопенія, x6 - нейтрофільоз, x7 - лімфоцитоз (змінна х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеню тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеню тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеню тяжкості, а х2-7 - 0 при відсутності синдрому і 1 - при його наявності). Дискримінантну функцію можна використати для прогнозу розвитку онкогематологічної патології. Так, якщо значення функції перебувають у діапазоні від -2,053 до 0,991, то імовірність розвитку цієї патології низька (p 0,5).
Онкогематологічна патологія. З числа 172 обстежених осіб, що проживають в Україні, онкогематологічна патологія виникла в 5 хворих: 1 випадок гіпоплазії кровотворення з трансформацією в гостру лейкемію, 3 випадки МДС і 1 випадок гострої мієломонобластної лейкемії.
Перший випадок захворювання крові (гіпоплазія кровотворення з трансформацією в гостру лейкемію) розвився в групі ГПХ0 у пацієнта Г.Р.А., 47 років, у червні-серпні 1986 р. і закінчився летальним результатом 17.04.87 р. Розвиток хвороби був стрімким і характеризувався зниженням у периферичній крові числа лейкоцитів і еритроцитів з 12 дня після першого контакту з ІВ, тромбоцитів з 78 дня і гранулоцитів з 84 дня. Найбільш сильно страждав лімфопоез. Вміст лімфоцитів у периферичній крові за день до смерті хворого склав 9,0, гранулоцитів - 34,5, тромбоцитів - 48 Г/л, а еритроцитів - 1,9 Т/л. Час від перших ознак захворювання до настання смерті склав 10,3 міс., а латентний період від моменту першого контакту з ІВ до початку захворювання - 12 діб.
Перший випадок МДС діагностовано в 1993 р. у хворого Б.Г.В., 52 років, який переніс ГПХ 3 ступеня тяжкості, поглинута доза опромінення 3,9 Гр. Весь період спостереження від відновного періоду ГПХ до перших клініко-лабораторних ознак хвороби в пацієнта відзначалися недовгочасні неглибокі гранулоцитопенія, тромбоцитопенія і еритроцитопенія. Маніфестація МДС почалася з різкого зниження числа еритроцитів до 2,66 Т/л і тромбоцитів до 46 Г/л. Стійке зниження гранулоцитів і лімфоцитів наступило через 37 днів від початку еритроцитопенії і тромбоцитопенії. За день до смерті наявність тромбоцитів склала 26 Г/л, еритроцитів - 2,4 Т/л, лімфоцитів - 0,84 Г/л і гранулоцитів - 1,81 Г/л. Час від перших ознак захворювання до настання смерті склав 55 діб, а латентний період від моменту першого контакту з ІВ до початку захворювання - 7 років.
Другий випадок МДС спостерігався у хворого Д.А.С., 61 року, через 2 роки після першого випадку. З моменту опромінення, яке привело до розвитку ГПХ 3 ступеня тяжкості (поглинута доза 5,5 Гр), пройшло 9 років. Перебіг МДС був швидкоплинним: від його перших проявів до настання смерті пройшло 59 днів. У периферичній крові спостерігалася стійка анемія з мінімальним вмістом еритроцитів 2,4 Т/л. Вміст гранулоцитів і лімфоцитів коливався в межах нормативних значень. На 42 добу захворювання виявлений лейкоцитоз за рахунок лімфоцитозу. Ураження еритроцитарної ланки кісткового мозку була не настільки виражена, щоб призвести до смерті пацієнта. Летальний результат був обумовлений сукупністю причин: онкогематологічною патологією і соматичними захворюваннями. Хворий страждав ІХС з серцевою недостатністю і миготливою аритмією, бронхіальною астмою, хронічним гепатитом. Від часу верифікації МДС до летального результату пройшло 59 днів, а латентний період від моменту опромінення до початку хвороби склав 9,4 роки.
Третій, у хронологічному порядку, МДС був діагностован у хворого С.В.Г., 45 років, який переніс ГПХ 1 ступеня тяжкості. До 1996 р. в пацієнта спостерігалися рідкі епізоди гранулоцитопенії і тромбоцитопенії. Маніфестація захворювання виявилася розвитком стійкої тромбоцитопенії, починаючи з 01.10.96. Через 140 днів від початку тромбоцитопенії розвилася анемія, а через 1 рік стійка гранулоцитопенія. Лімфоцитопенія носила недовгочасний характер. Латентний період від моменту опромінення до розвитку МДС склав 10,4 роки. Захворювання характеризувалося повільно прогресуючим перебігом. Хворий помер через 5,6 років після початку МДС при явищах суттєвого зменшення кількості формених елементів крови всіх трьох ланок кровотворення. Найнижчих значень досягали тромбоцити периферичної крові - від 20 Г/л до одиничних клітин у препараті. За кілька днів до смерті мінімальна кількість гранулоцитів була 0,19 Г/л, лімфоцитів - 0,22 Г/л і еритроцитів - 1,4 Т/л. Аутопсія підтвердила діагноз МДС (рефрактерна анемія з фіброзом кісткового мозку).
Гостра мієломонобластна лейкемія виникла в 1998 р. у хворого Ш.В.К., 60 років, який переніс ГПХ 2 ступеня тяжкості (поглинута доза зовнішнього опромінення 2,5 Гр). До 1998 р. в аналізах крові відзначалися епізоди еритроцитопенії, недовгочасні гранулоцитопенії, лімфоцитопенії і тромбоцитопенії. Захворювання почалося з лейкоцитозу, обумовленого моноцитозом, появою в периферичній крові мієлоцитів (до 8,1 Г/л), промієлоцитів (до 1,01 Г/л), мієлобластів (до 0,8 Г/л). Після застосування цитостатичної терапії в пацієнта почалася лейкопенія, спостерігалося зменшення числа моноцитів і незрілих форм у периферичній крові. Протягом всього періоду хвороби в периферичній крові спостерігалася анемія і тромбоцитопенія. Незважаючи на проведене лікування пацієнт помер на 133 день хвороби при явищах важкої легеневої недостатності, обумовленої двохсторонньою пневмонією, нирковою недостатністю внаслідок токсичної нефропатії і серцевої недостатності, викликаної ІХС і ГХ. Латентний період від моменту опромінення до маніфестації лейкозу склав 11,8 років.
Аналіз випадків онкогематологічної патології, що з найбільшою імовірністю була стохастичним ефектом опромінення в обстежених осіб, показав, що розвивалася вона тільки в реконвалесцентів ГПХ; всі хворі були особами чоловічої статі, їхній середній вік на момент опромінення був 45 років, а на момент захворювання - 53 роки. Зі всіх пацієнтів з діагнозом ГПХ різного ступеня тяжкості і ГПХ0 онкогематологічна патологія реалізувалася в 2,6% хворих.
У всіх трьох випадках МДС картина периферичної крові була різною. Так, у хворого Д.А.С. МДС проявлявся тільки анемією, у хворого Б.Г.В. анемією і тромбоцитопенією, а в пацієнта С.В.Г. - починався з тромбоцитопенії, до якої приєдналися анемія і гранулоцитопенія. Розходження форм МДС не можна статистично повязати ні зі ступенем тяжкості перенесеної ГПХ, ні з іншими факторами ризику.
Мала чисельність групи осіб з онкогематологічною патологією не дозволяла провести повноцінний статистичний аналіз і вивчити всі можливі взаємозалежності онкогематологічної патології. Проте, ?2-тест Пірсона показав, що онкогематологічні захворювання були повязані зі ступенем тяжкості радіаційного впливу (F=12,76; P=0,013, тобто <0,05). Чим вище ступінь тяжкості ГПХ і, відповідно, поглинута доза, тим більше імовірність появи онкогематологічної патології: коефіцієнт рангової кореляції Спірмена дорівнює 0,203 при Р=0,009, тобто <0,01.
Стан серцево-судинної системи в динаміці 15 післяаварійних років. Стан серцево-судинної системи вивчався у 162 пацієнтів, включаючи 29 осіб ПД, 64 - ГПХ0, 29 - ГПХ1, 29 - ГПХ2, 11 - ГПХ3. В перші 1-2 місяця після опромінення кардіальна патологія була виявлена в 6 пацієнтів: на ГХ страждали 2 хворих з групи ГПХ0 і 1 ГПХ1, причому в останнього ГХ поєдналася з ІХС. Ще в 1-го реконвалесцента ГПХ3 виявлена ІХС зі стенокардією навантаження і церебральний атеросклероз. У двох пацієнток ГПХ0 (у віці 21 і 31 року) в анамнезі був ревматичний ендоміокардит. На момент обстеження в стаціонарі в травні 1986 р. обом було встановлено діагноз "ревматизм, неактивна фаза, міокардитичний кардіосклероз з пороком мітрального клапана серця".
Протягом перших 2-х років спостереження в більшості обстежених виявлені явища астенізації, що поєдналися з некоронарогенними кардіалгіями, артеріальною гіпер- або гіпотензією, аритміями. Цей стан розцінювався як прояв однієї з форм вегетативної дистонії, а саме НЦД. На 1-му етапі спостереження частота НЦД підвищувалася в міру збільшення тяжкості опромінення - від хворих групи ПД до ГПХ2 (P>0,05). В останніх вона була практично такою ж, як і у групі ГПХ3 (мал. 3). На 2- му етапі частота НЦД продовжувала збільшуватися у всіх групах за винятком ГПХ3 (P0,05). На останньому етапі не виявлено жодного випадку НЦД у групах ПД і ГПХ2. Через 15 років після гострого опромінення діагноз НЦД при відсутності якої-небудь іншої кардіальної патології встановлено 1-му пацієнтові ГПХ0, 3-м - ГПХ1 і 2-м - ГПХ3. При вивченні динаміки частоти НЦД у всій когорті обстежених видно, що вона підвищується від 1-го до 2-го етапу і поступово знижується від 2-го до 4-го етапів.
IMG_679114a7-149f-497c-b46e-e38d3fcafb9c
Мал. 3. Динаміка частоти НЦД на етапах спостереження в групах обстежених хворих
Аналіз частоти НЦД у групах хворих, які перенесли і не перенесли ГПХ показав, що на всіх 4-х етапах вона була вище в групі реконвалесцентів ГПХ при достовірності розходжень тільки на 1-му етапі (P<0,01). Так, в осіб, які не перенесли ГПХ, частота НЦД на 1-му етапі була 12,0, на 2-му - 17,6, 3-му - 8,6 і 4-му - 1,1%, тоді як у реконвалесцентів ГПХ, відповідно, 30,3, 30,9, 17,6 і 4,8%.
За всі 15 років спостереження НЦД була діагностована в 65 пацієнтів з різних груп. Як показав кореляційний аналіз виникнення НЦД не залежало а ні від поглинутої дози опромінення, а ні від наявності перенесеної ГПХ (табл. 6). Відзначена лише позитивна, але слабка кореляція (r=0,177) НЦД зі ступенем радіаційного впливу, однак взаємозвязок цих показників не підтвердив ?2-тест.Крім НЦД, на 1-му етапі спостереження ГХ 1 і 2 стадії була виявлена в 3 пацієнтів з групи ПД, 21 - ГПХ0, 10 - ГПХ1, 7 - ГПХ2 і 2 - ГПХ3 (мал. 4). Таким чином, протягом перших двох років після опромінення число осіб із ГХ 1-2 стадії було більше, ніж з НЦД у групах ПД, ГПХ0 і ГПХ1. В осіб з груп ГПХ2 і ГПХ3 частота НЦД переважала над ГХ. На 2-му етапі в кожній групі спостерігалося зростання частоти ГХ за рахунок нових випадків захворювання (P<0,01 для ПД). У всіх групах, за винятком ГПХ2, частота ГХ була вище, ніж НЦД. На 3-му і 4-му етапах спостереження в кожній з груп обстежених тривало зростання частоти ГХ. На 4-му етапі у всіх групах крім ГПХ3 частота ГХ була достовірно вищою (P<0,01), ніж на 1-му. Аналіз динаміки частоти ГХ у всіх обстежених пацієнтів показав неухильне зростання цієї патології за 15-річний період спостереження.
Таблиця 6
Залежність частоти кардіальної патології від поглинутої дози, ступеню тяжкості радіаційного впливу і наявності перенесеної ГПХ
Хвороба серцево-судинної системиПоглинута доза Ступінь тяжкості радіаційного впливу Наявність перенесеної ГПХ
Мал. 4. Динаміка частоти ГХ на етапах спостереження в групах обстежених хворих
На 1-му етапі частота ГХ в осіб, які не перенесли ГПХ, склала 32,0, на 2-му - 52,7, на 3-му - 65,6 і на 4-му - 75,8%. У реконвалесцентів ГПХ ці показники на етапах спостереження відповідали 28,8, 41,2, 58,8 і 69,8%, тобто були нижчі (P>0,05) за першу когорту пацієнтів.
Як правило, на перших двох етапах спостереження пацієнтам всіх груп діагноз ГХ 1 стадії встановлювали частіше, ніж ГХ 2 стадії. По мірі прогресування захворювання із часом ГХ 1 стадії переходила в ГХ 2 стадії. Так, на 1-му етапі серед всіх обстежених співвідношення хворих з ГХ 1 стадії до пацієнтів з ГХ 2 стадії дорівнювало 2,4:1, на 2-му етапі - 1,26:1, на 3-му - 1:1,5, а на 4-му - 1:4,6, тобто на останніх двох етапах спостереження частота ГХ 2 стадії була вище, ніж ГХ 1 стадії. За 15-річний період спостереження 3 пацієнти (два з групи ПД і один ГПХ0), перенесли гострий інфаркт міокарда на тлі ГХ 2 стадії. Ще один пацієнт з групи ГПХ0 на 4-му етапі переніс гостре порушення мозкового кровообігу. Всім 4-м хворим після гострого епізоду встановлено діагноз ГХ 3 стадії.
За 15-річний період, що пройшов після аварії на ЧАЕС, діагноз ГХ був встановлений 119 пацієнтам, що перебували під спостереженням. Як видно з таблиці 6, не виявлено достовірної залежності випадків появи ГХ від поглинутої дози опромінення. Така ж ситуація спостерігалася при аналізі взаємозвязку ГХ зі ступенем радіаційного впливу і фактом перенесеної ГПХ.
Аналіз впливу інших факторів на виникнення ГХ показав, що існує достовірний взаємозвязок між ГХ і НМТ пацієнтів (c2 тест: F=14,188 і P<0,001). При цьому показник відносного ризику (relative risk, RR) дорівнював 1,51, тобто ризик розвитку ГХ в осіб з НМТ був в 1,51 рази вищим, ніж з нормальною масою тіла. Не виявлено достовірного взаємозвязку між виникненням ГХ та іншими факторами радіаційної і нерадіаційної природи. Відносний ризик виникнення ГХ при наявності ІХС становив 1,22.
При аналізі віку пацієнтів на момент встановлення діагнозу ГХ виявлено, що він був найменшим у групі ГПХ1 (38,6±7,8), самим більшим у хворих ГПХ3 (53,4±16,8) і практично не розрізнявся в групах ПД (39,7±8,4), ГПХ0 (40,7±10,4), ГПХ2 (39,1±10,3 років). Достовірні розходження середнього віку спостерігалися між групами ГПХ1 і ГПХ3 (Р<0,05). Виявлена низька, але достовірна негативна кореляція між віком пацієнта на момент опромінення і латентним періодом від впливу ІВ до виявлення ГХ: r = -0,225 (P<0,01). Це значить, що чим старшим був хворий на момент радіаційного впливу, тим раніше в нього розвивалася ГХ. ГХ характеризувалася раннім розвитком, тому що переважно виникала в молодому і зрілому віці: 71,9% пацієнтів належали до вікової групи 20-44 років.
ІХС була третім по частоті захворюванням серцево-судинної системи, яке траплялось в обстежених осіб. На 1-му етапі не виявлено жодного випадку діагнозу ІХС в осіб групи ПД. Частота ІХС була однакова в групах ГПХ0 і ГПХ1 і дорівнювала 3,6%; у групі ГПХ2 становила 7,4%, а в групі ГПХ3 - 9,1% (мал. 5). На наступних етапах відзначалося поступове зростання частоти ІХС у всіх групах, за винятком ГПХ3. В даній групі відбувалося зростання частоти ІХС до 3-го етапу, а потім зниження. Така динаміка була повязана зі смертю одного з пацієнтів на 3-му, а іншого - на 4-му етапах спостереження. На 4-му етапі частота ІХС була достовірно вищою в порівнянні з 1-м етапом у групах ПД і ГПХ0 (P<0,01).
Аналіз випадків ІХС серед всього обстеженого контингенту показав, що частота ІХС, в цілому, поступово збільшувалася від 1-го до 4-го етапів спостереження (мал. 5). На 1-му етапі вона була недостовірно вищою в реконвалесцентів ГПХ (6,1%) в порівнянні з особами, які не перенесли ГПХ (2,7%). На наступних етапах картина змінювалась на протилежну: відносне число випадків ІХС було вищим в осіб, що не мали в анамнезі ГПХ (P>0,05). Так, на 2-му, 3-му і 4-му етапах частота ІХС у реконвалесцентів ГПХ була , відповідно, 8,8, 10,3 і 19,0%, тоді як у пацієнтів, які не перенесли ГПХ, 11,0, 17,2 і 22,0%.
За 15-річний період спостереження діагноз ІХС був встановлений 36 обстеж
Список литературы
1. Соматичний статус / О.М. Коваленко, І.Г. Халявка, Д.О. Білий, О.І. Гергель // Гостра променева хвороба (медичні наслідки Чорнобильської катастрофи). За ред. докт. мед. наук О.М. Коваленка. - К.: Іван Федоров, 1998. - С. 121-138.
2. Нестохастические и стохастические эффекты у реконвалесцентов острой лучевой болезни / А.Н. Коваленко, Д.А. Белый, О.И. Гергель, И.Г. Халявка, В.Г. Бебешко // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции. Книга 2. Клинические аспекты Чернобыльской катастрофы. Под ред. д.м.н., проф. В.Г. Бебешко, д.м.н. А.Н. Коваленко. - К: "МЕДЭКОЛ" МНИЦ БИО-ЭКОС, 1999. - С. 78-97.
3. Состояние органа зрения у пострадавших в результате Чернобыльской катастрофы / В.Г. Бебешко, В.М. Гайдай, Ю.В. Гайдай, А.Н. Коваленко, Д.А. Белый, О.И. Гергель // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции. Книга 2. Клинические аспекты Чернобыльской катастрофы. Под ред. д.м.н., проф. В.Г. Бебешко, д.м.н. А.Н. Коваленко. - К: "МЕДЭКОЛ" МНИЦ БИО-ЭКОС, 1999. - С. 330-335.
4. Kovalenko A.N., Belyi D.A., Bebeshko V.G. Longterm effects in acute radiation syndrome survivors // Health effects of Chornobyl accident: monograph in 4 parts. A. Vozianov, V. Bebeshko, D. Bazyka (eds.). - Kyiv: DIA, 2003. - P. 15-32.
5. Cataracts and eye pathology / V.G. Bebeshko, V.M. Gayday, Y.V. Gayday, A.N. Kovalenko, D.A. Belyi // Health effects of Chornobyl accident: monograph in 4 parts. A. Vozianov, V. Bebeshko, D. Bazyka (eds.). - Kyiv: DIA, 2003. - P. 33-37.
6. Пути реабилитации лиц, перенесших острую лучевую болезнь / Б.П. Преварский, И.Г. Халявка, И.В. Шимелис, Д.А. Белый, Ю.А. Жогов, Г.В. Дубровина, А.И. Мостепан // Медицинские проблемы радиационной защиты: материалы Республиканской научной конференции, 15-17 декабря 1987 г. - К., 1987. - С. 226-229.
7. Пути реабилитации больных, перенесших острую лучевую болезнь / В.Г. Бебешко, Б.П. Преварский, И.Г. Халявко, И.В. Шимелис, Д.А. Белый // Медицинские аспекты аварии на Чернобыльской атомной электростанции: материалы научной конференции. - К.: Здоровя, 1988. - С. 161-165.
8. Rehabilitation of victims of acute radiation sickness / V.G. Bebeshko, B.P. Prevarskij, I.G. Khalyavko, I.V. Shimelis, D.A. Belyj // Medical aspects of the Chernobyl accident: proceedings of all-union conference organized by the USSR Ministry of Health and the all-union Scientific Centre of Radiation Medicine, USSR Academy of Medical Sciences, and held in Kiev, 11-13 may 1988. A technical document issued by the International Atomic Energy Agency. - Vienna: IAEA, 1989. - P. 267-272.
9. Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы и липидного обмена у больных, перенесших острую лучевую болезнь, в процессе трехлетнего наблюдения / Б.П. Преварский, И.Г. Халявка, Д.А. Белый, И.В. Шимелис, Н.В. Ботякова, О.И. Гергель // Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной электростанции. Информационный бюллетень. - К., 1991. - С. 232-237.
10. Реабилитация лиц, перенесших острую лучевую болезнь / Б.П. Преварский, И.Г. Халявко, И.В. Шимелис, Д.А. Белый, О.И. Гергель, Н.В. Ботякова, Р.Р. Бойчук // Вестник Академии медицинских наук СССР. - 1991.- № 11. - С. 19-20.
11. Health effects of the Chernobyl accident / V. Bebeshko, A. Kovalenko, D. Belyi, O. Gergel, I. Khalavka, D. Bazyka, A. Chumak, J. Minchenko, V. Klimenko, I. Dyagel, N. Chuprovskaya, A. Cheban, A. Gridko, A. Noshenko, L. Ovsyannikova, L. Lyashenko, T.M. Fliedner, M. Weiss, B. Fischer // Uranium and Nuclear Energy: 1995. Proceedings of the Twentieth International Symposium held by the Uranium Institute. London, 6-8 September. - London: The Uranium Institute, 1995. - P. 67-73.
12. Оценка состояния здоровья больных, лечившихся по поводу острой лучевой болезни. 1. Объект исследования / В.Г. Бебешко, Д.А. Белый, А.Н. Коваленко, О.И. Гергель // Диагностика и лечение больных острой лучевой болезнью: совместный научный проект JSP 3. Заключительный отчет. Под ред. Г. Вагемакера, В.Г. Бебешко. - Люксембург: Европейская Комиссия, 1996. - С. 8-10.
13. Bebeshko V., Kovalenko A., Belyi D. Long term followup of irradiated persons: rehabilitation process // The radiological consequences of the Chernobyl accident: proceedings of the First International conference, Minsk, Belarus 18-22 March 1996. - Brussels, Luxembourg: European Commission, 1996. - P. 607-609.
14. A multi-centre clinical followup database as a systematic approach to the evaluation of mid- and longterm health consequences in Chernobyl acute radiation syndrome patients / B. Fischer, D.A. Belyi, M. Weiss, N.M. Nadejina, I.A. Galstyan, A.N. Kovalenko, V.G. Bebeshko, T.M. Fliedner // The radiological consequences of the Chernobyl accident: proceedings of the First International conference, Minsk, Belarus 18-22 March 1996. - Brussels, Luxembourg: European Commission, 1996. - P. 625-628.
15. Evaluation of mid- and longterm consequences, clinical and social performance in Chernobyl acute radiation syndrome patients in a multi-centre clinical followup study / M. Weiss, V.G. Bebeshko, N.M. Nadejina, I.A. Galstyan, D.A. Belyi, A.N. Kovalenko, B. Fischer, T.M. Fliedner // The radiological consequences of the Chernobyl accident: proceedings of the First International conference, Minsk, Belarus 18-22 March 1996. - Brussels, Luxembourg: European Commission, 1996. - P. 629-632.
16. Belyi D., Gergel O., Kovalenko A. Cardiovascular system and physical working capacity in patients who had acute radiation syndrome as the result of Chernobyl accident // The radiological consequences of the Chernobyl accident: proceedings of the First International conference, Minsk, Belarus 18-22 March 1996. - Brussels, Luxembourg: European Commission, 1996. - P. 663-666.
17. Evaluation of acute radiation syndrome patients with computerized database / T.M. Fliedner, D. Densow, B. Fischer, N. Frickhofen, E.P. Hofer, H. Kindler, F. Klier, M. Kцrbling, U. Plappert, B. Tibken, M. Weiss, B.L. Ziegler, N.M. Nadejina, I.A. Galstian, V.G. Bebeshko, D.A. Belyi // Diagnosis and treatment of patients with acute radiation syndrome: Joint study project No 3. Final report. G. Wagemaker, V.G. Bebeshko (eds.). -Luxembourg: European Commission, 1996. - P. 25-37.
18. Chernobyl disaster - promotion of followup studies / A. Romanenko, V. Bebeshko, D. Bazyka, A. Kovalenko, L. Lyashenko, D. Belyi, I. Homaziuk, N. Bilko // Seventh coordination meeting of World Health Organization collaborating centers in Radiation Emergency Medical Preparedness and Assistance Network - REMPAN. Rio de Janeiro, Brazil, 9-14 November 1997. Proceedings. - Rio de Janeiro: Training and Scientific Support Management GETAC/IRD/CNEN, 1997. - P. 245-250.
19. Radiation cataracts in high dose liquidators who developed acute radiation syndrome / V.G. Bebeshko, V.M. Gayday, Y.V. Gayday, A.N. Kovalenko, D.A. Belyi // Ocular radiation risk assessment in populations exposed to environmental radiation contamination. A.K. Junk, Y. Kundiev, P. Vitte, B.V. Worgul (eds.). - The Netherland: Kluwer Academic Publishers, 1999. - P. 51-56.
20. Острое облучение и ранние изменения системы кроветворения: оценка пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС / И. Фрисеке, К. Бейрер, Д. Денсоу, Т.М. Флиднер, Д. Белый, О. Гергель, А. Коваленко, В. Бебешко, А. Баранов // Международный журнал радиационной медицины. - 1999. - Т.1, № 1. - С. 55-62.
21. Состояние гепатобилиарной системы у лиц, перенесших острую лучевую болезнь в связи с аварией на ЧАЭС (по материалам долговременного наблюдения) / А.Н. Коваленко, Д.А. Белый, О.И. Гергель, Ю.В. Шуваликова // Збірник наукових праць. Проблеми радіаційної медицини. Випуск 7. - К.: НЦРМ, 2000. - С. 63-67.
22. Коваленко А.Н., Белый Д.А., Бебешко В.Г. Характеристика отдаленных последствий острой лучевой болезни // Международный журнал радиационной медицины. - 2000. - Т. 1 (5). - С. 46-64.
23. The outcome of local radiation injuries: 14 years of followup after the Chernobyl accident / P. Gottlober, M. Steinert, M. Weiss, V. Bebeshko, D. Belyi, N. Nadejina, F.H. Stefani, G. Wagemaker, T.M. Fliedner, R.U. Peter // Radiat. Res. - 2001. - Vol. 155, No 3. - P. 409-416.
24. Health consequences in the Chernobyl emergency workers surviving after confirmed acute radiation sickness / V. Bebeshko, D. Belyi, A. Kovalenko, O. Gergel // Followup of delayed health consequences of acute accidental radiation exposure. Lessons to be learned from their medical management. - Vienna: IAEA, 2002. - P. 5-26.
25. Overview of health impairments in Ukrainian "liquidators" following protracted radiation exposure after Chernobyl accident / V.G. Bebeshko, A.N. Kovalenko, D.A. Belyi, V.A. Sushko, V.I. Klimenko, I.S. Dyagel, V.A. Buzunov, O.A. Bobyleva // Chronic irradiation: tolerance and failure in complex biological systems. Proceeding of the advanced research workshop on protracted, intermittent or chronic irradiation: biological effects and mechanisms of tolerance, held on 14-17 May 2001 at the Science Conference Center Schloss Reisenburg of the University of Ulm, Germany. - British Journal of Radiology. - 2002. - Suppl. 26. - P. 55-62.
26. The cardiovascular system: observations in Chernobyl accident victims / D.A. Belyi, V.G. Bebeshko, M. Weiss, T.M. Fliedner // Chronic irradiation: tolerance and failure in complex biological systems. Proceeding of the advanced research workshop on protracted, intermittent or chronic irradiation: biological effects and mechanisms of tolerance, held on 14-17 May 2001 at the Science Conference Center Schloss Reisenburg of the University of Ulm, Germany. - British Journal of Radiology. - 2002. - Suppl. 26. - P. 258-264.
27. Delayed effects of accidental cutaneous radiation exposure: fifteen years followup after the Chernobyl accident / M. Steinert, M. Weiss, P. Gottlober, D. Belyi, O. Gergel, V. Bebeshko, N. Nadejina, I. Galstian, G. Wagemaker, T.M. Fliedner, R.U. Peter // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003. - Vol. 49., No 3. - P. 417-423.
28. Medical monitoring results of survivors with acute radiation syndrome after Chernobyl disaster / V.G. Bebeshko, A.N. Kovalenko, D.A. Belyi, D.A. Bazyka, A.A. Chumak, V.A. Sushko, V.M. Gayiday // Radiation and humankind. Proceedings of the First Symposium of the International Consortium for Medical Care of Hibakusha and Radiation Life Science, Nagasaki, Japan, 21-22 February 2003. Shibata Y., Yamashita S., Watanabe M., Tomonaga M. (eds.). - Amsterdam: Elsevier, 2003. - P. 115-122.
29. Реактивация цитомегаловирусной инфекции у лиц, перенесших острую лучевую болезнь, и ее значение в реализации соматической патологии / А.А. Чумак , А.Н. Коваленко, И.В. Абраменко, Д.А. Базыка, П.К. Бойченко, Д.А. Белый, О.Я. Плескач, А.С. Прилуцкий // Український медичний часопис. - 2003. - Т. 36, № 4. - С. 113-118.
30. Белый Д.А., Коваленко А.Н., Бебешко В.Г. Патологические состояния некоторых органов и систем у лиц, перенесших острую лучевую болезнь, в динамике: 15 лет после Чернобыльской аварии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Т. 49, № 1. - С. 24-36.
31. Коваленко О.М., Білий Д.О. Фізична працездатність у осіб, які перенесли гостру променеву хворобу внаслідок катастрофи на ЧАЕС (за даними 16-річного спостереження) // УРЖ. - 2004. - Т. 12, № 1. - С. 49-52.
32. Факторы, влияющие на клинические проявления носительства вируса гепатита С у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС / А.А. Чумак, А.Н. Коваленко, И.В. Абраменко, П.К. Бойченко, Д.А. Белый, М.В. Азарскова, А.А. Гасанов, О.Я. Плескач // Український медичний часопис. - 2004. - Т. 42, № 4. - С. 135-140.
33. Коваленко О.М., Білий Д.О. Пухлинні та непухлинні захворювання у осіб, які перенесли гостру променеву хворобу внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС // Проблеми військової охорони здоровя. За ред. проф. В.Я. Білого. - К.: УВМА, 2004. - Вип. 12. - С. 78-81
34. Белый Д.А. Типы реакции на физическую нагрузку и особенности ее энергетического обеспечения у лиц, перенесших ОЛБ в период ликвидации последствий на ЧАЭС // Актуальные проблемы ликвидации медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС: тезисы докладов Укр. научно-практической конференции, 21-23 апреля 1992 г. Киев. - К., 1992. - С. 22.
35. Белый Д.А., Гергель О.И. Особенности газообмена при патологических типах реакции на физические нагрузки у лиц, перенесших ОЛБ и подвергшихся радиационному воздействию в дозах более 0.5 Гр в период ликвидации последствии аварии на ЧАЭС // Радиобиологический съезд. Тезисы докладов. Киев, 20-25 сентября 1993 года. - Пущино, 1993. Часть I. - С. 100-101.
36. Belyi D.A., Shimelis I.V. The evaluation of cardiovascular system in patients who have endured acute radiation syndrome // Abstracts of the 6th World congress of the World federation of nuclear medicine and biology, 23-28 October 1994, Sydney, Australia. - European Journal of Nuclear Medicine. - 1994. - V. 21 (Suppl), No 10. - S98.
37. Білий Д.О. Оцінка гематологічних змін при гострій променевій хворорбі // VIII конгрес світової федерації українських лікарських товариств: тези доповідей. - Львів, Трускавець, 2000. - С. 72.
38. Гематологічні ефекти в осіб, які перенесли гостру променеву хворобу в звязку з аварією на Чорнобильській АЕС (аналіз спостережень за 13 років) / О.М. Коваленко, Д.О. Білий, О.І. Гергель, Н.М. Білько, В.Г. Бебешко // VIII конгрес світової федерації українських лікарських товариств: тези доповідей. - Львів, Трускавець, 2000. - С. 89.
39. Коваленко А.Н., Белый Д.А., Гергель О.И. Системный анализ состояния здоровья лиц, перенесших острую лучевую болезнь в результате аварии на Чернобыльской АЭС // 3-я международная конференция "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы: итоги 15-летних исследований": тезисы докладов, 4-8 июня 2001 г., Киев. - Международный журнал радиационной медицины. - 2001. - Т. 3, № 1-2. - С. 208-209.
40. Белый Д.А. Радиационные поражения кожи у лиц, подвергшихся облучению вследствие аварии на Чернобыльской АЭС // 3-я международная конференция "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы: итоги 15-летних исследований": тезисы докладов, 4-8 июня 2001 г., Киев. - Международный журнал радиационной медицины. - 2001. - Т. 3, №1-2. - С. 162-163.
41. Pathophysiological mechanisms determining haemopoietic regeneration in ARS victims of the Chernobyl accident (results of more than 10-year followup study) / T.M. Fliedner, D. Grassle, M. Weiss, D. Belyi, O. Gergel, V.G. Bebeshko, A.E. Baranov, I.A. Galstian, N.M. Nadejina // Международный журнал радиационной медицины. - 2001. - Т. 3, №1-2. - С. 39.