Исследование современных методов и проблем диагностики наследственной патологии: наследственные заболевания и болезни импринтинга. Изучение цитогенетических и клинических проявлений микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи.
Аннотация к работе
Цитогенетические и молекулярные исследования имеют высокую диагностическую информативность и ценность при решении данной проблемы, так как хромосомные аномалии встречаются с частотой от 4 до 34% при различных наследственных синдромах. В последние годы появились новые методы цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований, значительно расширяющие диагностические возможности при заболеваниях, сопровождающихся различными хромосомными нарушениями. Данный обзор посвящен вопросам выбора необходимых цитогенетических или молекулярно-генетических анализов при различных формах генетических синдромов.Актуальность этой проблемы определяется широким распространением данной патологии, трудностью дифференциальной диагностики большого количества наследственных болезней, проявляющихся множественными аномалиями развития с высоким риском повторения заболевания в семье. Согласно последним сообщениям, хромосомные аномалии среди пациентов с задержкой развития и умственной отсталостью встречаются в среднем с частотой от 4 до 34% [1, 3]. К этим методам можно отнести FISH-метод, основанный на гибридизации флюоресцентно меченных ДНК-зондов на разные участки генома; сравнительную геномную гибридизацию; метод спектрального кариотипирования; праймерное исследование in situ и др. В связи с разнообразием современных цитогенетических методов в литературе широко обсуждается вопрос о выборе необходимого цитогенетического или молекулярно-генетического анализа для установления диагноза при задержках психического развития и умственной отсталости [4]. В последнее время на хромосоме Х было идентифицировано несколько генов, ответственных за неспецифическую умственную отсталость: мутации в гене TM4SF2 interleukin-1 семейства рецепторов IL1RAPL1 и в гене VCX-A; мутации гомеобоксного гена ARX и гена L1CAM при Х-сцепленной гидроцефалии.Николлс и его коллеги из Медицинской школы Гарвардского университета установили, что у многих больных с синдромов Прадера-Вилли обе хромосомы 15 унаследованы от матери [3]. Эти два заболевания, хотя и столь разные по клинической картине, могут быть связаны с различиями в импринтинге одних и тех же генов одной и той же хромосомы. Однако в отличие от ненормально крупных и мелких мышей, синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана не удается представить просто как две стороны одной медали, т. е. объяснить избытком либо недостатком продуктов одних и тех же генов. Феноменология импринтинга значительно лучше изучена у мыши, чем у человека, и поскольку известна гомология между хромосомами человека и мыши (примерно по 700 локусам), можно использовать данные по импринтингу, полученные на мышах, для целенаправленного поиска импринтинга по определенным локусам у человека. На хромосоме 7 мыши и хромосомах 1 и 15 человека найдены два больших кластера ортологичных импринтированных генов, т.е. эволюционно консервативных по статусу импринтинга.Наиболее убедительные данные получены при синдроме Прадера-Вилли (СПВ) и синдроме Ангельмана (СЭ), которые, имея существенно разные клинические проявления, в своей основе имеют сходные молекулярно-цитогенетические изменения (табл. С помощью ДНК-маркеров региона делеции путем блотт-гибридизации по Саузерну, а также анализа метилирования было продемонстрировано различное родительское происхождение хромосомы 15: в первом случае отцовское, во втором - материнское. Оказалось, что регион СПВ активен на отцовской хромосоме (при наличии делеции на отцовской хромосоме или материнской ОРД отсутствуют отцовские гены) и не активен на материнской (рис. В последние годы появились сообщения еще об одной причине развития этих синдромов у пациентов, у которых не было найдено ни типичных делеций, ни ОРД, но зато в семьях таких больных встречались повторные случаи синдрома. Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15 и репрессирован на материнском гомологе, т.е. мутации в этом гене вовлечены в патогенез СПВ.Синдром Прадера-Вилли (синдром Прадера-Лабхарта-Вилли-Фанкони, синдром НННО) описан в 1956 году является наиболее частой причиной генетически обусловленного тяжело протекающего ожирения у детей старше 1 года жизни и у взрослых. К этим ранним проявлениям синдрома относятся: - вялое шевеление плода, - слабость сосательного рефлекса вскоре после рождения, - развитие мышечной гипотонии в первые месяцы жизни. Наличие у ребенка первых месяцев жизни указанных симптомов нередко приводит врача к ошибочной диагностике пре-и перинатального поражения ЦНС, инфекционного процесса, так как часты нарушения терморегуляции; различных вариантов наследственных миопатий, врожденного гипотиреоза и других болезней. В существенной степени диагностику СПВ на 1-м году жизни затрудняют спонтанное восстановление сосательного рефлекса в первые месяцы жизни и повышение мышечного тонуса. Быстро развивается и прогрессирует ожирение, замедляются процессы роста, появляются умеренные признаки нарушения интеллекта, в дальнейшем нарушаются сроки полового ра
План
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
1.1 Современные представления о наследственных заболеваниях
1.2 Геномный импринтинг
1.3 Болезни импринтинга
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМОВ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ И АНГЕЛЬМАНА
2.1 Цитогенетическая характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
2.2 Клинические проявления и методы диагностики синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана