Дослідження гострої токсичності похідних 1,4-нафтохінону при одноразовому внутрішньоочеревинному введенні. Скрінінг протиішемічної та антигіпоксичної властивостей його амінокислотовмісних похідних. Вивчення механізмів церебропротекторної дії сполук.
Аннотация к работе
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наукЗахист відбудеться «18 » червня 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології» АМН України за адресою: 03057, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут фармакології та токсикології» АМН України за адресою: 03057, м. В спектрі патологічних станів, обумовлених ГПМК, домінуюча роль належить ішемічним ушкодженням клітин мозку. Враховуючи динамічний характер та потенційну зворотність церебральної ішемії, доведено, що одним із найперспективніших методів захисту головного мозку від ішемії та повязаної з нею гіпоксії є відновлення кровопостачання мозку за допомогою вазоактивних лікарських засобів в поєднанні з препаратами, які спроможні нормалізувати метаболічні процеси та реологічні властивості крові (Е.И. Мета роботи - на основі експериментальних досліджень протиішемічного та антигіпоксичного ефектів нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону виявити сполуку з найбільш виразними церебропротекторними властивостями та встановити механізм її дії.В роботі досліджено 11 оригінальних похідних 1,4-НХ, модифікованих включенням в структуру амінокислотного залишку: лейцину (сполука 15), аргініну (сполука 16), ?-аланіну (сполука 17), ?-аланіну (сполука 18), гістидину (сполука 19), гліцину (сполука 20), аспарагінової кислоти (сполука 21), глютамінової кислоти (сполука 22), метионіну (сполука 23), тирозину (сполука 24) або аргініну (сполука 25). Скрінінг антигіпоксичної активності сполук проведено на моделі гострої асфіксії (повне перетискання трахеї) у наркотизованих (тіопентал, 70 мг/кг) щурів. Після визначення фонового показника досліджувані речовини (сполука 17 в дозі 4 мг/кг, кавінтон - 5 мг/кг) вводили в стегнову вену. Сполуку 17 в дозах 3,5-28,0 мг/кг та кавінтон в дозах 5,0-40,0 мг/кг вводили в/о за 30 хв, карбамазепін - 62 мг/кг в/ш (Л.О. Найбільш виразна церебропротекторна дія сполуки 17 в обох вікових групах тварин відмічена в дозі 3,5 мг/кг (1% ЛД50), що проявилось, перш за все, повним запобіганням летальності в критичні періоди експерименту (загибель більше 50% щурів в контролі) як у дорослих (1 год), так і у старих (0,5 год), тварин з ГПМК.В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове експериментальне вирішення наукової здачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії порушень мозкового кровотоку шляхом застосування калієвої солі 2-?-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону. Серед 11 нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону найбільшу церебропротекторну та протигіпоксичну активності мають сполуки, які містять в структурі ?-аланін (сполука 17) або гліцин (сполука 20): ці речовини при превентивному введенні в організм в дозі 1% від ЛД50, так само, як і кавінтон (5 мг/кг), запобігають летальності ненаркотизованих щурв з ГПМК в критичний період (1 год) експерименту. Сполука 17 (калієва сіль 2-?-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону, 1,75-7,0 мг/кг в/о) при попередньому одноразовому введенні в організм, як і кавінтон (2,5-10,0 мг/кг в/о), справляє дозозалежну захисну дію на ненаркотизованих щурів з двобічною перевязкою сонних артерій, що проявляється зменшенням летальності (на 20-70%) та збільшенням тривалості життя тварин різних вікових груп. За величиною зазначеного ефекту похідне 1,4-нафтохінону в умовно терапевтичній дозі (3,5 мг/кг) вірогідно переважає кавінтон (5 мг/кг) в дослідах на старих щурах: на 12 год експерименту показник летальності тварин становив, відповідно, 50% і 80% (в контролі 100%). Курсове (14 днів) лікування щурів з ГПМК (однобічна перевязка сонної артерії) сполукою 17 (щоденно 1 раз на добу 4 мг/кг, в/о), як і кавінтону (5 мг/кг, в/о) вірогідно послаблює прояви енергодефіциту в ішемізованому мозку тварин, починаючи з 5-ої доби спостереження: вміст АТФ становив, відповідно, 1,96±0,13 та 1,88±0,13 проти 1,52±0,14 МКМ/г тканини у нелікованих тварин, а концентрація креатинфосфату - відповідно 2,01±0,14 та 2,12±0,11 проти 1,42±0,12 МКМ/г тканини в контролі.